复发难治性急性髓系白血病的治疗现状及进展

卜声镝　陈江明　蔡宁　李金燕　黄兰

【摘要】 复发难治性急性髓系白血病是一种严重的临床疾病，对患者的生活质量、身体健康、生命安全具有较大的威胁。在临床上，虽然治疗此类疾病的手段较多，但总体效果均不够理想。为了实现该病的更好治疗，本文介绍了疾病的具体发病机制，阐述了目前常用的临床诊断标准，进而对其治疗进展进行了研究。

【关键词】 复发难治性； 急性髓系白血病； 治疗进展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.12.090 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）12-0186-03

急性髓系白血病主要是由于髓系造血干细胞、祖细胞发生恶性病变，主要特点是骨髓、外周血中的幼稚髓性细胞、原始髓性细胞发生异常增生。患者在临床上通常具有代谢异常、脏器浸润、发热感染、出血贫血等症状，如果治疗不及时，将会威胁患者生命[1-2]。近年来，急性髓系白血病的发病率不断上升，而其中复发难治性急性髓系白血病占比也在逐渐增加。由于此类疾病具有独特的自身特性，难以完全缓解病情，同时具有生存期短、并发症多等特点，因而临床治疗难度较大。

1 复发难治性急性髓系白血病的发病机制

急性髓系白血病（AML）具有较为复杂的发病机制，通常是多种因素共同作用的结果，对化疗耐药，因而具有复发性和难治性的特点。急性髓系白血病主要是由于髓系造血干细胞、祖细胞发生恶性病变，主要特点是骨髓、外周血中的幼稚髓性细胞、原始髓性细胞发生异常增生。该病主要的发病机制摆阔细胞膜能量依赖外排泵、凋亡耐受FLT3突变等。急性髓系白血病的主要耐药机制是多药耐药，白血病细胞同时对多种化疗药物产生耐药性，严重影响疾病的治疗[3-5]。多药耐药相关蛋白（MRP）、蛋白P-糖蛋白（P-gP）、多药耐药基因MDR-1等，均属于ATP结合盒（ABC）膜转运蛋白超家族，在ATP供能下，从细胞中排除抗肿瘤药物，减少药物浓度，进而产生耐药性。白血病的化疗，主要是为了促进细胞凋亡，但AML中Bcl-2抗凋亡基因表达通常较高，因而化疗也难以取得良好效果。在骨髓造血前体细胞中，酪氨酸激酶FLT3常见表达，对造血、免疫系统发育具有重要作用。但很多AML患者體内FLT3基因发生突变，抗凋亡蛋白水平、细胞周期进程、DNA修复等细胞功能受到影响，使白血病细胞产生耐药性[6-7]。

2 危险度分级

根据细胞遗传学和基因突变情况对AML危险度和预后的评估更加确切，将AML危险度分为低危、中危和高危三组，分别具有不同的分子遗传学特征，低危组：核型为Inv（16），t（8；21）不伴9q-或复杂核型和t（16；16），分子突变为正常核型伴单独NPM1突变。中危组：正常核型，+8，-Y，t（9；11）及其他核型不在好和差组（<3异常），分子突变为在t（8；21）或inv（16）存在c-kit突变。高危组：-5/5q-或-7/7q-；t（8；21）伴9q-或复杂核型；inv（3q）；11q23异常；20q；21q；9q-；t（6；9）；t（9；22）；17p异常及复杂染色体核型（≥3条畸变），分子突变为正常核型伴单独FLT3突变。

3 复发难治性急性髓系白血病的诊断标准

根据中华医学会血液学会对复发性AML做出的规定，如果患者完全缓解后，在外周血当中再次产生骨髓原始细胞或白血病细胞超过0.050，或是在髓外发生白血病细胞浸润，则可诊断为复发性AML。对难治性AML做出的规定，患者髓外白血病持续存在，治疗后复发次数达到2次或以上，首次完全缓解后6个月内再次复发，首次完全缓解后6个月内复发使用原治疗方案再次化疗失败。以上情况均可诊断为难治性AML[8-11]。由于此类疾病具有独特的自身特性，难以完全缓解病情，同时具有生存期短、并发症多等特点，因而临床治疗难度较大。复发和难治两个概念并不完全等同，不过，对于复发性AML患者来说，其生存期限将更短，同时治疗难度也将增加。而难治性AML患者在完全缓解后，也有较高的几率复发。

4 复发难治性急性髓系白血病的治疗进展

4.1 改变化疗方案

为了提高复发难治性AML的治疗效果，可以考虑对原有化疗方案加以改变，使用新的化疗药物，或适当提高药物剂量。可以使用阿糖胞苷（Ara-C）单独用药或配合二线药物治疗，相关研究表明，大剂量用药后，患者完全缓解率能够达到25%～70%左右，患者能够达到10个月的中位生存期。不过，患者早期具有较高的病死率，因而总生存期限相应缩短[12-14]。此外，大剂量的Ara-C会导致血液学毒性增加，造成患者中枢神经损害，特别对老年患者伤害更大。目前，研究使用氯法拉滨、氟达拉滨等新药物用于复发难治性AML治疗，具有较大的优势。氟达拉滨是新型核苷类似物，能够通过磷酸化和去磷酸化作用，组织DNA合成，并抑制核糖核酸还原酶、DNA连接酶、DNA/RNA多聚酶的活性。氯法拉滨是第二代嘌呤核苷酸类似物，具有毒性低，抗癌活性强等特点，单独用药可达到48%左右的总有效率。不过，用药中可能出现皮疹、胃肠反应、肝功能异常等不良反应，需加以注意[15-16]。

4.2 使用耐药逆转剂

通常复发难治性AML都具有多药耐药的特点，而当前适用的耐药逆转剂，只有环孢素酶A（CsA）效果较好。相关研究表明，CsA的疗效和血药浓度具有正比关系，但是增加CsA的用药剂量，患者不良反应将会加重，因此可考虑采取联合用药的方法[17-19]。在相关研究中，联合使用CsA和α-干扰素（INF-α），患者治疗后缓解率得到明显提升，通常完全缓解期延长。

4.3 采取靶向治疗措施

在复发难治性AML的靶向治疗中，可以使用CEP701、KW-2449、AC220、AU5416等作为FLT3抑制剂，其中，FLT3特异性抑制剂包括AC220，以12～450 mg/d的剂量向患者用药，可达到24%的完全缓解率[20-21]。CEP701是一种多靶点激酶抑制剂，能够对FLT3潜在活性加以抵抗，使用该药物配合传统联合化疗方案，完全缓解率能够小幅提升。大多数复发难治性AML患者都存在CD33抗原表达，因而在靶向治疗中，可以看作一个主要靶点。吉妥单抗（GO）是一种CD33单抗，融合了刺孢霉素，结合CD33抗原并加入细胞后，会对刺孢霉素加以释放，从而导致DNA结构断裂。对于CD33+的AML患者来说，GO的单药活性十分理想。复发难治性AML患者通常具有RAS蛋白高表达或RAS基因突变，法尼基转移酶作为FTI作用靶点，能够对RAS细胞膜定位形成干扰，对RAS信号传导造成影响，同时不会对其他正常细胞产生较大毒性[22-23]。

4.4 运用中西医结合治疗

对急性髓系白血病，治疗都是诱导缓解后行巩固强化治疗。至于是否需要移植治疗，目前主要依据细胞遗传学、分子遗传学结果进行预后分层进行选择。如伴复杂染色体异常或FLT3突变者常预后差，需选择异基因造血干细胞移植。而染色体为t（8；21）、Inv（16）、t（16；16）者常预后较好，化疗能缓解者不首选移植。M3的治疗主要是维甲酸+化疗。临床在白血病的西医治疗中，通常使用相应药物进行化疗。虽然化疗能够延缓疾病进展，但同时也会对患者机体综合免疫功能造成影响，脏器功能发生较大损伤。因此，在白血病化疗治疗当中，需要注意对不良反应的控制，使治疗效果与安全性提高[24]。相关研究表明，运用中西医结合的方法，在白血病化疗中采取中医疗法辅助，能够使患者临床症状得到更大改善，生存质量、缓解率也能得到提高，患者生存期限将得到延长。具体作用机制为，使用中药能够对白血病患者机体产生综合调理作用，使患者自身免疫功能提高，对白血病细胞造成更有效的杀伤，并对白血病细胞凋亡、分化进行促进[25]。在相关研究当中，选择了急性粒细胞白血病患者30例，分为对照组和观察组。所有患者均采用AME治疗方案进行诱导化疗，在间歇期常规开展保肝治疗、抗炎治疗等。额外对观察组患者提供中医治疗。治疗结束后，观察组患者达到了93.3%的治疗总有效率，高于对照组患者的73.33%（P<0.05）。由此可见，采用中西医疗法治疗白血病，能够明显提高治疗效果，同时可改善患者T细胞亚群的状况。

5 结语

髓样肿瘤（myeloid neoplasms）来源于多能髓细胞样干细胞的克隆性增生，可以向粒细胞、单核细胞、红细胞和巨核细胞系统分化。由于干细胞位于骨髓，故髓性肿瘤多表现为白血病，而淋巴结、肝、脾的累及较淋巴样肿瘤为轻。髓样肿瘤主要有三大类：急性粒细胞白血病、慢性髓性增生性疾病和骨髓异常增生综合征。这个病就是第一大类，称为急性粒细胞白血病，又称为急性髓性白血病或急性非淋巴细胞白血病。多见于成年人，儿童较为少见。骨髓涂片中的原始粒细胞（母细胞）大于25%。我国目前仍然使用的法、美、英（FAB）合作组分型，根据白血病细胞的分化程度和主要的细胞类型分为M0至M7八个类型。M0类型就是急性粒细胞白血病之微分化型，约占所有急性髓性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）的2%～3%。原始细胞无原粒细胞的形态学和细胞化学特点，但表达粒细胞系统的抗原。是一种不成熟的髓细胞聚集在骨髓里抑制骨髓造血的疾病。复发难治性急性髓系白血病通常较为严重，患者经治疗即使完全缓解，也有较大几率复发。对此，应了解该病的发病机制和诊断标准，根据疾病特点改变化疗方案，从而取得更好的治疗效果。

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（收稿日期：2017-11-13）