职业紧张性高血压患者β2肾上腺素能受体基因单核苷酸多态性与美托洛尔治疗效果的相关性研究

洪雷 刘耿科 杨普查

【摘要】 目的：觀察职业紧张对1级高血压患者β2受体（β2 AR）基因单核苷酸多态性分布的影响，探讨美托洛尔的治疗效果。方法：选取2015年1月-2017年1月笔者所在医院初诊的1级高血压患者100例，进行β2 AR单核苷酸多态性（SNP）分型，由职业紧张量表（OSI-R）评估患者职业紧张程度，将患者得分按三分位法进行分类，第一个三分位数（154.92分）以下者33例为非职业紧张组，设为A组，第二个三分位数（170.08分）以上者31例为职业紧张组，设为B组，均予美托洛尔47.5 mg/d，并分别在治疗前和治疗4周后检测患者24 h动态血压、24 h动态心电图。结果：两组患者一般特征、SNP分布和治疗前血压比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后B组收缩压降幅为（9.48±3.32）mm Hg，显著大于A组的（7.73±3.02）mm Hg（P<0.05）；治疗前两组患者中GG型的收缩压、舒张压均高于同组的AA型、AG型（P<0.05），治疗后A组AG型收缩压降幅为（7.83±3.67）mm Hg、舒张压降幅为（7.83±3.09）mm Hg，B组AG型收缩压降幅（9.70±2.82）mm Hg、舒张压降幅为（8.05±2.82）mm Hg，B组AG型收缩压、舒张压平均降幅均显著高于A组AG型（P<0.05），而AA型、GG型的收缩压、舒张压平均降幅A、B组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）；美托洛尔可显著降低两组患者心率，治疗后B组心率降幅为（11.89±5.77）次/min，高于A组的（8.30±4.10）次/min（P<0.05），治疗后B组AG型心率降幅为（11.6±5.94）次/min，大于A组AG型的（7.72±3.54）次/min（P<0.05）。结论：职业紧张不影响β2 AR的A46G的SNP和血压水平，不同SNP的心率及血压不同，对美托洛尔的敏感性也不同。

【关键词】 职业紧张； 高血压； β2肾上腺素能受体； 单核苷酸多态性； 美托洛尔

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.13.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）13-0001-04

【Abstract】 Objective：To investigate the SNP of β2 AR in grade 1 hypertensive patients with or without occupational stress，and to explore the therapeutic effect of Metoprolol.Method：From January 2015 to January，100 patients with grade 1 hypertension who were newly diagnosed in authors hospital were recruited for β2 AR single nucleotide polymorphism（SNP） typing.Occupational stress scale （OSI-R） was used to assess the degree of occupational stress in patients，and the patient score was divided into three points. In the first three-digits（154.92 points），33 patients were classified as non-professional stress group，and were assigned group A，31 patients in the second three-digits（170.08 points） were occupational stress group，and were assigned group B.Metoprolol was administered at 47.5 mg/d. 24 h ambulatory blood pressure and 24 h dynamic electrocardiogram were measured before and after treatment for 4 weeks respectively.Result：There was no significant difference in general characteristics，SNP and pre-treatment blood pressure between the two groups（P>0.05）.After treatment，SBP in group B decreased by （9.48±3.32）mm Hg which was significantly higher than （7.73±3.02）mm Hg in group A（P<0.05）.Before treatment，SBP and DBP of the GG type were higher than those of the same group AA and AG（P<0.05）.After treatment，the AG type SBP decreased by （7.83±3.67）mm Hg and DBP decreased by （7.83±3.09）mm Hg in group A，the AG type SBP decreased by （9.70±2.82）mm Hg and DBP decreased by （8.05±2.82）mm Hg in group B.The decrease in SBP and DBP in group B was significantly higher than that in group A（P<0.05），while the mean reductions in SBP and DBP in groups AA and GG were not statistically significant between groups A and B（P>0.05）.Metoprolol significantly reduced the heart rate in both groups.After treatment，heart rate reduction in group B was （11.89±5.77）beats/min，which was higher than （8.30±4.10）beats/min in group A（P<0.05）.After treatment， the rate of decline of AG heart rate in group B was （11.6±5.94）beats/min，which was greater than （7.72±3.54）beats/min of group A（P<0.05），but there was no statistically significant difference in the decline of other genotypes after heart rate treatment（P>0.05）.Conclusion：Occupational stress does not affect the SNP of A46G in β2 AR and blood pressure levels.The heart rate and blood pressure of different SNP are different，and the sensitivity to Metoprolol is also different.

【Key words】 Occupational stress； Hypertension； β2 adrenergic receptor； Single nucleotide polymorphism； Metoprolol

First-authors address：Longgang Central Hospital，Shenzhen 518116，China

近年來我国高血压病患者呈现年轻化趋势，工作压力大及精神紧张是其重要原因[1-2]，并推测与β受体的单核苷酸多态性（SNP）也有关，β2 AR外显子第46位是研究的热点，其在交感亢进及高血压形成中的作用尚存争议[3-4]。β受体阻滞剂（βB）具有独特的交感拮抗作用，但目前指南不再推荐其为一线降压药[5-6]。而合并职业紧张的高血压患者的β2 AR SNP分型与βB疗效之间的关系，则鲜有报道。故笔者尝试探讨此类患者的SNP分布情况，并评估美托洛尔的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月-2017年1月笔者所在医院初诊的1级高血压患者100例，性别不限，年龄20～50岁，排除标准：继发性高血压、β B禁忌者、严重脏器功能不全、肿瘤、甲亢、明显的未控制的感染、近期严重外伤、妊娠期及哺乳期女性、无法配合随诊者。本次研究获得医院伦理委员会通过，患者知情同意。患者职业紧张程度由ISO-R中的“职业任务”部分进行评价[7]，其包含60个问题，每个问题有5个等级选项，得分为“1～5分”，得分越高，职业紧张程度则越高。将患者得分按三分位法进行分类[8]，第一个三分位数（154.92分）以下者为非职业紧张组，共33例，设为A组，第二个三分位数（170.08分）以上者为职业紧张组，共33例，设为B组，后续随访中该组2例患者退出，最终进入统计为31例，中间组得分者34例不纳入本项研究。

1.2 方法

干预前所有患者于上午9点抽取静脉血、行24 h动态血压及24 h动态心电图检测。所有患者均坚持治疗性的生活方式并均予美托洛尔47.5 mg/d（由阿斯利康制药公司生产，国药准字：J20150044，规格：47.5 mg/片）。治疗4周后复查动态血压和动态心电图。

DNA提取及SNP分析：由SE Blood DNA Kit（OMEGA公司）提取静脉血中的DNA。引物序列：正向为5-ACA TAA CGGGCAGAACGCACTGC-3，反向为5-AGTAGCGATCCACTGCGATCAC-3。利用3730测序平台测序检测多态性情况。

1.3 统计学处理

采用SPSS 15.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，组间两两比较采用t检验，多组间比较采用one-way ANOVA方法；计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者一般特征比较

本研究中为随机采集符合入组要求的患者，两组患者的性别、年龄、工龄、教育程度及婚姻状况等一般特征比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者β2 AR的A46G基因型及等位基因分布频率比较

β2 AR的第46位点存在高频多态，为A→G碱基突变，其中野生型为AA，杂合子型为AG，纯合子为GG。A、B两组的基因型分布和等位基因频率分布比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组患者血压水平比较

治疗前A、B两组患者收缩压、舒张压水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；使用美托洛尔后两组的收缩压与舒张压水平均显著降低，且B组收缩压的平均降幅大于A组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前对不同基因型进行比较可见，A、B组中的AG型患者的舒张压均高于AA型患者，比较差异均有统计学意义（P<0.05），但收缩压比较差异均无统计学意义（P>0.05），A、B组中GG型的收缩压、舒张压均高于同组的AA型、AG型，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；美托洛尔治疗后比较收缩压、舒张压的下降幅度，A、B组三种基因型患者的收缩压、舒张压平均降幅比较差异均无统计学意义（P>0.05）。对A、B组间进行比较可见，在美托洛尔治疗前，同基因型之间的收缩压与舒张压水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），而在治疗后，B组AG型患者的收缩压、舒张压平均降幅均大于A组AG型，比较差异均有统计学意义（P<0.05），AA型、GG型的收缩压、舒张压平均降幅A、B组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表3、表4。

2.4 两组患者治疗前后HR比较

治疗前B组患者HR显著高于A组，美托洛尔可显著降低两组患者心率，B组心率降幅大于A组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。对不同基因型进行比较可见，治疗前后A组仅GG型心率变化无统计学意义（P>0.05），而A、B两组其他基因型在治疗前后心率的变化均有统计学意义（P<0.05），治疗后各基因型之间心率降幅比较差异均无统计学意义（P>0.05）。对A、B组组间进行比较可见，治疗前B组AG型心率快于A组AG型，治疗后心率降幅也大于A组AG型，比较差异均有统计学意义（P<0.05），其他基因型心率治疗后降幅比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表5、表6。

3 讨论

职业紧张与高血压关系已得到了广泛的认可[9-10]。但笔者观察到职业紧张不会影响高血压患者β2 AR第46位的SNP分布，这与其他研究类似，有研究显示在心肺系统疾病患者中，均可见该位点频繁的突发，且各因素间比较并无差异[11-13]。同时，笔者发现两组患者的性别、年龄、工龄、教育程度及婚姻状况等一般特征并无统计学差异，提示在相关研究中或许应该考虑其他社会、心理等因素。

与其他研究相同[14]，中青年高血压患者以双期高血压为主。通常认为中青年血压升高与交感亢进有关[15-16]，但笔者观察到，无论是否合并职业紧张，患者均以混合型高血压为主，故推测职业紧张、交感亢进只是中青年高血压发生机制的部分原因。

β2受体主要分布在外周血管，美托洛尔可由此调节血管张力，影响血压。β2 AR 46位点为易感基因，但其在心血管疾病中的作用尚无统一结论[17-19]。当分析该SNP发现无论是否合并职业紧张，纯合子型患者的血压都是最高的，美托洛尔治疗后，同组间不同基因型的血压降幅大致相同，这提示美托洛尔的疗效与该SNP无关。同时也发现美托洛尔可使B组杂合子患者血压下降更明显，故推测β2 AR的46位SNP并不参与美托洛尔的降压机制中，但职业紧张或可改变杂合子型对美托洛尔的敏感性。

比较心率变化时，合并职业紧张的高血压患者心率更快，故紧张因素最明显影响是增快心率，而非升高血压，并且也可增加对美托洛尔的敏感性。

职业紧张状态下纯合子型患者的心率最快，这与血压的变化类似。另外杂合子型患者在合并职业紧张后心率变快，且予美托洛尔后心率降幅也最大，其他基因型患者看不到这种变化，提示该SNP或许不直接影响心率，而不同基因型对紧张因素及美托洛尔的敏感性也各不相同。β受体分为β1、β2、β3，其中分布在心脏上的主要为β1[20]，所以这可能是该SNP对心率影响不明显的原因。

通过本研究的结果发现，职业紧张因素不直接影响β2 AR第46位的SNP及血压，而该SNP也不直接影响患者的心率，职业紧张程度和基因型的不同对美托洛尔疗效也不同，提示需要更多的研究来探讨中青年高血压的潜在机制。

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（收稿日期：2018-02-02）