沐风归来绘蓝图靶向识别创新章
——记深圳罗兹曼国际转化医学研究院院长周国瑛

2018-08-27 02:03吴应清

科学中国人 2018年14期

□ 吴应清

专家简介：

周国瑛，深圳罗兹曼国际转化医学研究院院长，深圳市亦诺微医药科技有限公司创始人，广州医科大学特聘教授、博士生导师，深圳“孔雀计划”海外高层次人才。

在病毒感染与宿主免疫、病毒潜伏与激活研究以及利用疱疹病毒进行治疗性肿瘤疫苗的转化研究领域，她潜心耕耘20余年，首创溶瘤疱疹病毒的肿瘤靶向基因治疗，被国际同行视作该领域的先驱。多年来，她以第一作者或通讯作者在国际高水平科技期刊发表文章近30篇，申报及获得美国、欧洲和亚洲等国际发明专利共7项，主持的溶瘤病毒免疫治疗项目获国家科技部“十三五重大新药创制”基因治疗领域资助。与此同时，她还同团队搭建起理论与应用的转化桥梁，积极推动溶瘤病毒疗法的创新和产业化发展，关注生物医药、大健康领域的最新动态，帮扶一批高科技项目及企业顺利完成孵化。

2015年安进（A m g e n）公司的T-Vec正式获批，成为美国FDA批准的首个溶瘤病毒疗法。随之不久，欧盟委员会也批准了T-Vec，使其成为第一个公认的、敲开欧盟大门的溶瘤免疫治疗方案。一直以来围绕在病毒肿瘤免疫治疗可行性周遭的迷云终得揭开，溶瘤病毒抗癌研究进程实现加速的同时，生物医药领域也迎来了新一轮的“病毒热”。

然而甚少有人知道，掀起一系列连锁反应的T-Vec，最初的研发团队来自于芝加哥大学。而这个团队中除了赫赫有名的四院院士(即美国科学院、医学院、发明家学院院士、中国工程院外籍院士)，业内称其为疱疹病毒之父的罗兹曼教授，还有一名中国女性。她便是周国瑛，曾是罗兹曼教授的得意门生，而如今，称呼他们为彼此的合作伙伴更为贴切一些。

虽起步略晚，在疱疹溶瘤病毒的系列研究阶段，周国瑛可谓是后来居上。同罗兹曼教授的多年合作间，她在国际上首次证明了单纯疱疹病毒（HSV）可以人为改变病毒进入宿主细胞的途径，系列发现被誉为HSV靶向肿瘤免疫治疗研究的奠基石；她瞄准溶瘤病毒，基于癌细胞与天然细胞受体的差异性率先实现HSV入侵途径的改变，使靶向识别精准度获得极大提升；由她牵头的高层次人才梯队入驻深圳市大鹏区，创新的一类生物药物孵化研发、产业转化，随着罗兹曼国际转化医学研究院、亦诺微医药科技有限公司的建立快速步入正轨……从研学者到创业者，从病毒学家到企业家，周国瑛把步子迈得又稳又疾。她说，要从医药研发中挤时间，为肿瘤患者抢时间，“我们只能是越抓紧越好”。

研学志：成为别人眼中的优秀者

初见周国瑛，人们不免会被她身上恬淡的气质吸引。在病毒医药领域及商界摸爬滚打数年，她仍保持着阅读的习惯，喜欢前往不同的城市领略当地的风土人情，而这似乎也让岁月给予了她额外的优待，并未在她身上留下过多的痕迹。

近年来，身兼深圳罗兹曼国际转化医学研究院院长、深圳市亦诺微医药科技有限公司CEO等职务，周国瑛已经少了大把的闲情逸致去品咖啡、看歌剧，享受一段下午茶的小憩。忙碌似乎成为了她的生活常态，“工作基本上是我全部的生活，这几年是我比较特殊的阶段”。之所以特殊，大抵需要从她几经变化的身份说起，由她决定选择的跌宕人生谈起。

作为一个土生土长的上海人，周国瑛自小对植物和文字表现出极其浓厚的兴趣。只不过在那个理化盛行的年代，她没能成为例外，顺应大趋势加入了理科生大军。“我其实从小喜欢花花草草、酷爱文学写作，但因为那时候流行理科，原本想做一名记者的我最后还是选择了理科。”在一大批代码、符号之间，周国瑛投入到听起来尚有些“浪漫”的生物学专业，自此与生物特征、动植物病毒研究有了一生的羁绊。

刘耀院士（右1）为周国瑛（左2）颁发科学中国人（2017）年度人物证书

1983年考入华东师范大学生物系，周国瑛一直是别人眼中无需老师、家长操心的好学生，能够将所有事情尽善尽美地完成。“学习对我来讲并不是一件特别困难的事情，我也不觉得自己有什么过人之处”，因为自身对于科学研究存有一份崇敬之情，周国瑛表示整个求学过程更像是水到渠成。大学毕业后，她进入当时国内最好的科研机构之一——中国科学院上海生物化学研究所（今中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所），在那里度过了10多年的光阴。

她坦言，从大学到科研院所的几年，科研环境、任务相对单纯也因此取得了外界看来尚还不错的成绩。凭借对病毒序列分析、活性酶基因表达等相关研究，周国瑛承担起包括原国家“863”计划项目主持人在内的逐项工作，连续多年在生物医学领域专业期刊发表数篇研究论文。也因为工作的突出表现，她提早两年被破格评定为副教授，并享受国务院特殊津贴，成为彼时国内青年科研工作人员之中的佼佼者。“那时候33岁，从科研的角度而言，我以为自己已经登顶了很高的山峰。”周国瑛讲述道。

与此同时，为了打破安逸的状态，同时也想要去更加广袤的地带增广见闻，周国瑛于1998年第一次阔别上海，慕名前往美国芝加哥大学微生物学系。而这次出国也成为影响她一生的重要转折。顺利加入罗兹曼教授课题组，在很长的一段时间内，周国瑛除了要适应国内外生活环境、人文文化的差异，还必须面对工作方式、理念等转变所带来的巨大心理落差。“去美国之前，我一直比较自信，因为上海生化所是国内最好的科研单位之一，感觉与美国不会有太大差距。但是到了美国，我发现从理念到方式方法，差距均比想象中大得多。”得知自己需要从零开始，周国瑛遭受的打击不言而喻，源源不断的挫败感让她无所适从，甚至开始思考自己究竟能不能胜任那些变得“陌生”的科研任务。

一整年的时间，撕下骄傲的周国瑛都沉溺在自我否定当中，同时也意识到这种不踏实、自信心匮缺的发端。她表示，从小即便更偏爱文科，但自己为了不辜负老师的期望和鼓励也会竭尽全力地做好每一件事。在初入大学的高等数学考试中，当103名学生仅有两名成绩及格时，她正是以80分远超第二名的其中之一。“那并非发自内心的热爱，而是不愿意让老师失望，所以便养成了一种深入骨髓的习惯。”而今想来周国瑛如此说道，她指出：“国外讲究人与人之间完全独立和完全尊重，做科研不仅仅是为了不让别人失望，而是发自内心、真正喜欢、充满激情。”身处自主意识强烈的治学氛围，周国瑛逐渐明白了发自内心的真正热爱对于科研发展的重要性。

精益心：象牙塔外的顿悟

“如果没有激情，在别的行业或许可以单纯为了工作和工资而做事，但对于科研而言异常困难。”周国瑛对此深有体会，而当她清醒地认识到这一点后，对于科研的激情也日盛一日，“每晚忙完家事后，我都会迫不及待地阅读别人眼中晦涩、难懂、乏味的文献，对于我来讲，这是件令人期待和愉悦的事情。”

慢慢地，依靠在上海生物化学研究所期间积累的科研训练基底，周国瑛通过积极的自我调整终于摸索出一条合适的发展道路，而彼时为期两年的深造之旅也即将结束。但是，她不甘心将刚刚有些苗头的研究工作搁置，毅然决定放弃回国晋升的大好机会，留在芝加哥大学继续挖掘溶瘤病毒的深层奥秘。“其实那时候心里已经有些底气不足，不论是出于对自身科研工作的负责也好，还是考虑到要为日后的学生负责，我都认为应该坚持下去。”周国瑛回忆说。

成功将自己归零，周国瑛决意在病毒感染与宿主免疫、病毒潜伏与激活研究以及利用疱疹病毒进行治疗性肿瘤疫苗的转化研究领域闯出一番天地。在长达13年的研究历程中，她从传统的细胞毒类药物转向非细胞毒类的靶向药物研发，从研究病毒与人之间的相互抵抗作用到发掘溶瘤病毒的重要价值，利用疱疹病毒作为武器针对肿瘤进行靶向性治疗，所取得的各项成果受到国际同行的广泛关注和认可。除此之外，她还成功获评芝加哥大学副教授，以第一作者或通讯作者身份先后在ProcNatlAcadSci USA、Molecular Therapy、MBio等国际高水平科技期刊发表文章近30篇，他引总指数达到1022，获美国、欧洲和亚洲等国际发明专利7项。

团队合影

随着系列成果的产出，文章越发越多，周国瑛不禁疑惑起来：“难道我一辈子都要这样发文章吗？”她指出，在科研领域，文章更新迭代的速度难以预计。除了能给人类造成重大历史或科研影响的文章之外，一般的科研文章具有很强的时效性，时间推进会使它们逐渐丧失价值意义。“我思考自己是否还可以做些别的事情。至少有一点可以肯定，我不希望自己退休后和人家谈论的是发表了多少篇文章，它们又被多少人引用。”这是周国瑛经过深思熟虑后得到的答案。

与此同时，多年前同父亲的一段谈话也多次浮现敲打着她的心。“还在生化所的时候，有一次父亲得了流感，问我‘你不是搞病毒的专家吗？看看我的感冒用什么药治疗呢？’我对他讲没有任何药可以治疗流感，只能靠自身免疫力，多休息、多喝水就好。”父亲听到回答后的调侃让周国瑛至今耿耿于怀，“他说没想到培养多年的博士拿了Ph.D，升了教授，自称搞病毒的病毒学家，却说一个小小的病毒性感冒没有药物可以治疗。”

不满足单纯的理论技术研究，周国瑛迫切希望为病毒医药应用尽一份责。于是，2009年，她联合多位美国资深病毒学家成立了一家公司，旨在贯穿临床前、临床试验直至产业化的全过程，使众多优秀成果得以转化产生看得见的疗效与效益。然而事实证明，病毒学家转型创业的道路并没有想象中简单，尤其是当一群成就颇高的科学家聚集到一起时。据周国瑛回忆，他们那时常常会把任何一次会议的主题变成专业的学术交流，4年时间里不但没有盈利，反倒为了购买专利搭进去大量资金。

在“与创新同行”论坛上发言

吸取前期的失败经验教训，整合优质的项目和人才资源，2012年，周国瑛将目光瞄准国内市场，想要借助政策扶持的东风做些实事、接地气的事情。“我不想把优秀的成果仅放在实验室无用武之地，不想把耗费心血做出来的成果只存放于-80°的冰箱里冰冻保存。不说为祖国做贡献，我觉得也应该为家人朋友做点事！”周国瑛在那一刻无比坚定。她妥善处理好家庭、事业的方方面面，并耗费一年的时间辗转国内各大城市考察，北京、天津、上海、江苏、广州等地渐渐地遍布她的足迹。

攻艰路：溶瘤病毒的“以毒攻毒”

以病毒为矛灭杀肿瘤细胞，全面开展应用性医药科学研究，周国瑛回国做好了充足的准备，势必要带着最新的实体肿瘤免疫和基因治疗疱疹溶瘤病毒开发与产业化计划全力以赴。

在我国医学史上，免疫思想古来有闻，医学著作《黄帝内经》曾提到，治病要用“毒药”，药无“毒”也就无法治病，这大概是“以毒攻毒”治病方法的最早呈现。着眼于近代医学研究发展，许多病毒被认为具有天然杀死癌症的能力，利用基因改造后的疱疹病毒、痘病毒、腺病毒等可以对癌细胞进行特异性攻击，从而减轻正常细胞的损伤概率。

从周国瑛的介绍中不难理解，其貌不扬的溶瘤病毒“身怀绝技”，肩负着人类健康的伟大使命。一直以来，癌症传统治疗“三板斧”——手术、放疗、化疗虽能够在一定程度上控制癌症，但无法防止、杜绝肿瘤细胞的转移和复发。“肿瘤治疗存在两个很棘手的问题：复发和转移，恰好溶瘤病毒就能很好地解决。”在周国瑛看来，由于病毒的特性，溶瘤病毒治疗既可以系统施用也可以局部施用，既能够针对原发肿瘤也可以控制转移性肿瘤。无论是天然溶瘤病毒还是经后天修饰或改造过的溶瘤病毒，都具有细胞毒性和对肿瘤组织的趋向性，能选择性地感染肿瘤细胞并在其中进行复制，使新生成的病毒颗粒被释放，进一步感染周围的癌细胞。因此，溶瘤病毒疗法不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激人体的免疫反应，呈现叠加式的抗肿瘤效果。

然而，想要用溶瘤病毒这把利刃斩出切实的疗效，应用所面临的阻碍往往比理论碰撞更为激烈。周国瑛提到：“单纯疱疹病毒（HSV）是最易侵犯人的一种病毒，人群中感染极为普遍，在全球分布最为广泛。急性感染的同时，病毒核衣壳沿感觉神经逆向运行至三叉神经节，并在个体内终身潜伏。表面上潜伏的病毒与人相安无事，相伴终身，但机体一旦受到各种因素如紫外线、发烧、口腔创伤、情绪紧张、细菌或其他病毒感染等刺激，潜伏的病毒立刻被‘唤醒’激活，病毒将再度感染上皮细胞，引起与初发感染相同的症状。”如何在实行抗肿瘤治疗方案之际，在临床上真正解决疱疹病毒的潜伏感染问题，是科研工作人员长期以来孜孜以求的目标。

“解决这个问题策略有二：第一，在使用抗病毒药的前提下，全面诱导神经元中潜伏的病毒激活、释放，激活的病毒及时被抗病毒药物清除；第二，筛选有效的抑制病毒激活的药物，将病毒永远维持在潜伏状态。”周国瑛强调，病毒与细菌不同，只能生长在组织细胞内，培养难度可想而知。并且遵循病毒入侵普遍规律，其仅限于入侵可识别的宿主细胞，具有固定的天然靶向作用。“我们遇到最大的难题是所研究的病毒可识别、入侵所有人体细胞，而研究的最终目的则是让病毒避开正常细胞，只入侵肿瘤细胞。”基于早期单纯疱疹病毒研究经验，周国瑛耗费了5年时间，人为改变了部分病毒的天然细胞取向，使它们能够自主性识别肿瘤受体。除此之外，她还持续几年攻关，人为切断了病毒寻找正常细胞受体的途径，实现疱疹病毒、肿瘤细胞受体一对一的靶向识别，并能够延用相同原理打造出不同病毒消灭任何肿瘤的特异性治疗方案。因此，她也被国际公认为单纯疱疹病毒靶向肿瘤免疫治疗研究的重要奠基人。

周国瑛说，以其疗效明显、毒副作用小、开发潜力巨大而闻名，具有靶向识别能力的溶瘤病毒将不再满足于瘤内注射，能不能通过静脉注射是未来科研人员关注和发展的热点。此外，一方面肯定了病毒寻找特定肿瘤细胞的专一性，另一方面对病毒复制能力低下问题得到解决，以及实现真正意义上的肿瘤个体化治疗表示欣慰，她同时特别指出，新药、治疗方式发展的速度远远比不上肿瘤生长和肿瘤种类增加的速度。她希望未来能够加快药品研发及临床试验进程，使得药物种类越来越多，治疗效果越来越好，从而挽救更多徘徊在生死线上的生命。

建院篇：国际一流的原创新药成果转化基地

自2013年回国以来，周国瑛一直保持着高效的工作节奏，她总想着快一点，再快一点，尤其是每次讲座后听到肿瘤患者及其家属对于新药的关切和期盼时，这种想法更加迫切。

几年间，她先后承担了国家自然科学基金面上项目、科技部“十三五”重大专项、广东省自然科学基金重大培养项目、深圳市“孔雀团队”计划等7项基础研究、应用研究及转换研究工作，成功通过第14批国家“千人计划”创业人才项目。面对质疑，她无暇顾及，表现得甚为坦然，“可能有人会认为，作为女性，40岁差不多到了该退休的年纪。但在我看来，生物医药研究恰恰需要多年的积累，正是因为有10多年的积淀，我此次回国感觉到从未有过的踏实。我知道自己该怎样做，要做原创，也要做临床。”

2015年1月，在深圳发改委、科创委和大鹏新区管委等相关部门的支持下，由周国瑛牵头海外高层次人才团队，正式成立了深圳罗兹曼国际转化医学研究院。研究院以美国国家科学院、医学院、发明家科学院三院院士，中国工程院外籍院士伯纳德·罗兹曼教授为首，由多位美国医药微生物界顶尖科学家、院士所组成，将重点引进集创新与产业化于一体的科研项目，致力于肿瘤和抗感染药物等严重威胁中国人群健康疾病的生物类新药的研发、青年学者的栽培和国际交流合作。

回顾建院之初，周国瑛记忆犹新。那时候，因为并不了解各省市的产业引进安排，又不放心将事情假手他人，她多次开车往返于广州与深圳之间，拿着方案计划书在有关部门“横冲直撞”。“2014年4月第一次来深圳前，我还一个人都不认识，仅用7个月时间即敲定团队落户大鹏新区，这段经历可以用‘奇妙’二字来形容。”如今谈起，周国瑛对恩师罗兹曼教授及各界的鼎力支持很是感念。

作为深圳市新型二类事业单位，深圳罗兹曼国际转化医学研究院实行企业化模式运作，围绕国际前沿创新药物研发热点，致力于发展集“新药探索”“中试生产”“临床前研究”“临床研究”于一体的生物医药全链条产业，建设国际一流的原创新药成果转化科技创新基地，重点打造生物医药原创科技成果转化平台、全方位服务的生物医药孵化平台、基因治疗载体与疫苗CDMO平台、初创企业资本对接平台、高端人才引进和培养平台、海内外内交流合作平台：

——生物医药原创科技成果转化平台

旨在推动自主研发成果产业化，精选海内外一流原创团队的优秀大健康项目落户粤港澳大湾区，提供一站式科技转化落地服务。

——全方位服务的生物医药孵化平台

旨在提供生物医药孵化场地、SPF级动物实验中心，公共仪器技术平台共享服务，提供药物研发CRO、IND申报咨询等服务。

——基因治疗载体与疫苗CDMO平台

旨在设立病毒载体设计、中试及生产平台，建设疫苗（水产疫苗）的中试及生产平台，开发药物制剂的冻干工艺与冻干保护剂。

——初创企业资本对接平台旨在借助市场化社会资本运作的优势，为项目公司设计商业模式、搭建政府基金与社会资本的桥梁进行融资，联合国内生物医药专业投资公司设立投资专项基金，助力项目顺利转化。

——高端人才引进、培养平台

旨在全力打造诺奖得主工作室、院士（专家）工作站、“千人计划”团队、“孔雀团队”、博士后创新实践基地。

——国际、国内交流合作平台

旨在推动设立粤港澳大湾区国际科技转化中心，依托转化中心搭建国际新药研发创新网络，提升国际影响力。

充分利用平台效果，通过广泛的海内外临床研究合作，积极促进病毒医药领域的技术共享和共同创新，研究院自建立来积极帮扶新药项目孵化、科技新兴企业孵化。同时基于NV1020试验疗效，开展了全面的升级换代，直接促成了T系列产品的研发。在申请中国专利和独家知识产权之际，该系列产品顺利完成了实验室制备，为肝癌、肺癌、恶性黑色素适应症患者带来新的希望。

创业篇：做一个有情怀的企业家

如果不是来自新西兰的远洋电话传来噩耗，癌症病魔短短几个月夺走挚友的生命；倘若不是有幸接触到溶瘤病毒项目，被“以毒攻毒”的免疫基因治疗方式吸引；假如与父亲的对话不曾一遍又一遍刺痛周国瑛的内心，她可能仍在循规蹈矩、按部就班，无法迎来发自内心、带有情感的科研激情大爆发。

“我的一生，做出的很多决定都带着浓浓的感情色彩。把溶瘤病毒项目带回中国，我希望做一个有情怀的创业人。”与个人成功、金钱回报无关，从周国瑛秉承的理念可知，加快肿瘤医药研发、转化进度已经根植于她的骨血之中。

在周国瑛看来，新药要实现真正意义上的转化，其平台一定是公司。她指出，转化的思路与逻辑是一套完全不同于科研的工业化、商业化理念，必须符合企业、市场、资金的运作规律。所以，由3位美国科学院、医学院院士为领头，周国瑛担任负责人的亦诺微医药科技有限公司应需而生。以贯通疱疹溶瘤病毒产业化环节为己任，主攻肿瘤的溶瘤免疫双重治疗，致力于肿瘤的免疫治疗与靶向治疗新药开发，亦诺微医药科技有限公司前后共资助研发了3个系列共10个产品，拥有多项自主知识产权专利。

如果说深圳罗兹曼转化医学研究院是一个纯粹的科研机构，那么如亦诺微一般的衍生公司，则是与研究院一同指向新药研发和成果孵化。“目前研究院基础研究集中在肿瘤和重大感染领域，并将初创型公司与研究院科研两者合二为一。”周国瑛表示，一旦研究院的科研项目产生重大发现，并经由实验室证明其有效性和应用价值，公司便理应发挥其中试生产等作用。“基本上一个产品一个公司，至少一个项目一个公司，我们期待研究的项目产出不止一个产品。”根据周国瑛介绍，为了鼓励科学家研发、创业，项目科学家在研究院衍生的公司占有一定股份，以此来最大程度地保障科学家的利益，解决长期以来各界备受困扰产学研转化困难的问题。

与毕业生合影

只不过，于周国瑛而言，改轨创业既不能丢失作为科学家的初心，又要担负起身为企业家的使命实属挑战。“以前用科研的眼光看项目的研究水平、领先程度，现在用市场的角度则是看占有率、产业化前景，平时也不再局限于自己的研究领域，而是关注生物医药、大健康领域的最新动态。”

身为企业CEO的周国瑛需要适应角色的转变，为了拿到融资必须要与投资者交锋，理解他们对于企业运作模式和盈利点的看法。“下次见我，我就是不同的”，这是最初连盈利点都不知为何物的周国瑛，在初次谈判“吓跑”投资人时给自己树立的目标。而经过几年时间，她充分发掘自身的管理能力，不断补充新知识、了解新动向，俨然能够以专业的思维判断企业管理、运营等方面的大事小情。

“不管是科研还是转化，最核心的都要归结到人、到团队！”周国瑛始终如一地注重人才的培养、团队的建设。她信奉并常常教育学生，“要把枯燥的科研做得好玩、有趣”，与学生的相处亦师亦友。“作为导师，我鼓励学生敢于提问，敢于质疑，这是我培养学生的理念。对待科研问题，我和学生是平等的，没有教授与学生之分。”