健脾活血消水汤联合康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿的临床观察

孙虹 ，任红苗 ，赵军 ，于小玲

糖尿病性黄斑水肿 （diabetic macular edema,DME）是引起糖尿病患者视力受损的最常见原因之一[1]。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）药物治疗糖尿病黄斑水肿有一定疗效[2-3]，康柏西普是我国自主研发的可代替进口药物的人源化VEGF受体抗体，这类药长期应用的安全性、有效性有待更深入的研究。为解决DME容易复发，需要长期治疗的问题，本研究采用自拟定的中药方剂健脾活血消水汤，观察治疗DME的中长期效果，以及联合康柏西普的临床疗效，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象

研究对象为2014年9月—2017年1月在郯城县第一人民医院就诊的DME患者，所有患者无其它并发症，近3个月来未进行针对黄斑水肿的其他治疗。共纳入87例（90只眼），将患者随机分为3组。健脾活血消水汤组29例（30只眼），男12例（12只眼）， 女17例 （18只眼）； 年龄49~75岁，（65.23±8.25）岁；病程 5~24 个月，（8.98±5.58）个月；DME 轻度者13只眼，中度者10只眼，重度者7只眼。康柏西普组29例（30只眼），男13例（14只眼），女16例（16 只眼）；年龄 48~72 岁，（66.52±8.39）岁；病程 4~24 个月，（9.43±5.43）个月；DME 轻度者 15 只眼，中度者9只眼，重度者6只眼。联合用药组29例（30只眼），男 13 例（13 只眼），女 16 例（17 只眼）；年龄49~74 岁，（65.48±8.34）岁；病程 5~24 个月，（9.24±5.36）个月；DME轻度者145只眼，中度者9只眼，重度者7只眼。三组间患者的性别、年龄、病程等一般资料及糖尿病性视网膜黄斑水肿程度构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究遵循赫尔辛基宣言，所有患者术前均签署知情同意书。

DME诊断标准 （1）患者中心视力下降。（2）Amsler方格检查视物变形。（3）检眼镜下可见黄斑区反光增强，中心凹光反射消失，黄斑区色暗红，有黄白色渗出。前置镜检查可见视网膜增厚或呈蜂窝状外观。（4）荧光素眼底血管造影（FFA）检查：观察黄斑拱环完整情况，确定黄斑无血管区范围。动脉前期或早期可见黄斑区背景荧光被遮盖。静脉期可见黄斑区毛细血管能见度增加，并且异常扩张。静脉后期可见荧光素渗漏，黄斑中心凹结构不见。（5）光学相干断层扫描（OCT）检查：黄斑水肿特征性改变，主要有3种类型，视网膜海绵样肿胀、黄斑囊样水肿及神经上皮浆液性脱离。

DME程度分类标准 轻度糖尿病性黄斑水肿：远离黄斑中心的后极部视网膜增厚和硬性渗出；中度糖尿病性黄斑水肿：视网膜增厚和硬性渗出接近黄斑但未涉及黄斑中心；重度糖尿病性黄斑水肿：视网膜增厚和硬性渗出累及黄斑中心。

1.2 治疗方法

健脾活血消水汤组：予口服健脾活血消水汤（黄芪 30 g，黄精 15 g，白术 15 g，茯苓 30 g ，青蒿 10 g，醋鳖甲 15 g，丹参 30 g，川芎 10 g，泽泻 10 g，牡丹皮10 g，知母10 g，车前子15 g，茺蔚子 12 g，楮实子 20 g）。水煎服，每日1剂，口服汤剂20 d，停药10 d为1个疗程，共3个疗程。

康柏西普组：康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司）玻璃体腔注射0.5 mg，每个月注射1次，共3次。第6个月时根据需要追加1次。

联合用药组：给予口服健脾活血消水汤并玻璃体腔注射康柏西普。

各组患者治疗结束后随访3个月。

1.3 观察指标

以最佳矫正视力（国际标准对数视力表，统计分析时转换成LogMar视力）、眼底出血面积、OCT测量黄斑中心视网膜厚度 （central macular thickness,CMT）及黄斑区1 mm直径平均视网膜体积、闪光视网膜电图（F-ERG）明适应3.0 ERG b波及闪烁光反应P1波振幅为观察指标，比较治疗前及随访终点时的变化。

1.4 疗效标准

完成预定疗程治疗并随访3个月后进行疗效评价。

眼底出血疗效标准：眼底黄斑出血病灶面积消失或较治疗前减少≥1/2为显效；出血面积减少≥1/3且＜1/2为有效；出血面积减少＜1/3，无变化或增加为无效。

黄斑水肿疗效标准：黄斑区1 mm直径平均体积降低≥1/2为显效；体积降低≥1/3且＜1/2为有效；体积降低＜1/3，无变化或增加为无效。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。计量资料采用x¯±s表示，治疗前后组内比较采用配对t检验；组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法。计数资料组间比较采用χ2检验或Kruskal-Wallis H检验。p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 视力

至随访终点时，三组治疗后视力均较治疗前有不同程度提高（p＜0.05），联合用药组视力平均增加值明显高于单用康柏西普和健脾活血消水汤组（p＜0.05），康柏西普组与健脾活血消水汤组视力结果差异不明显（P＞0.05）（表 1）。

表1 三组DME患者治疗前后最佳矫正视力比较

表1 三组DME患者治疗前后最佳矫正视力比较

注：国际标准对数视力表检查，已转换为LogMar视力。组内比较采用配对t检验，与治疗前比较，ap＜0.05。组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法，与联合用药组比较，bp＜0.05 DME：糖尿病性黄斑水肿

组别 眼数(只) 治疗前 治疗后 治疗前-治疗后0.09±0.04b 0.11±0.05b 0.22±0.06 F值P值健脾活血消水汤组康柏西普组联合用药组30 30 30 0.51±0.15 0.52±0.11 0.42±0.18 0.41±0.17ab 0.43±0.20ab 0.22±0.24a 1.550 0.220 8.290＜0.001 81.55＜0.001

2.2 眼底出血疗效

随访结束时，健脾活血消水汤组，显效11只眼（36.67%）， 有效 11只眼 （36.67%），无效 8只眼（26.67%），总有效率73.33%；康柏西普组，显效10只眼（33.33%），有效 12只眼（40.00%），无效 8只眼（26.67%），总有效率73.33%；联合用药组，显效21只眼（70.00%），有效 5只眼（16.67%），无效 4只眼（13.33%），总有效率86.67%。Kruskal-Wallis H检验，H=8.193，P=0.017，健脾活血消水汤组与康柏西普组疗效接近（P=0.852），联合用药组的疗效好于其他两组（与健脾活血汤组比较，P=0.017，与康柏西普组比较，P=0.010）。

2.3 黄斑水肿疗效

随访结束时，健脾活血消水汤组，显效9只眼（30.00%）， 有效 14只眼 （46.67%）， 无效 7只眼（23.33%），总有效率76.67%；康柏西普组显效12只眼（40.00%），有效 12 只眼（40.00%），无效 6只眼（20.00%），总有效率80.00%；联合用药组，显效21只眼（70.00%），有效 5只眼（16.67%），无效 4只眼（13.33%），总有效率86.67%。Kruskal-Wallis H检验，H=8.030，P=0.018，健脾活血消水汤组与康柏西普组疗效接近（P=0.474），联合用药组的疗效好于其他两组（与健脾活血汤组比较，P=0.006，与康柏西普组比较，P=0.044）。

2.4 治疗后CMT情况比较

随访结束时，三组CMT均较治疗前降低 （p＜0.05），联合用药组治疗后CMT改善情况明显优于其他两组，差异均有统计学意义（p＜0.05），康柏西普与健脾活血消水汤组的CMT差异不明显 （P＞0.05）（表 2）。

2.5 治疗后ERG情况比较

随访结束时，三组明适应3.0 ERG b波及闪烁光反应P1波振幅均较治疗前有所提高 （p＜0.05）（表 3）。

3 讨论

DME是糖尿病患者出现黄斑部或危及黄斑部的视网膜增厚或硬性渗出，可严重影响患者的中心视力，从而影响患者的生活质量。目前多认为，DME主要是由于黄斑区局部视网膜血管内皮细胞屏障和（或）视网膜色素上皮细胞屏障功能损害引起。血-视网膜屏障破坏的确切机制尚不明了，可能与多种因子有关。目前认为VEGF、白介素6和其他细胞活素在DME血-视网膜屏障破坏的产生和发展中发挥重要作用[4-5]。

临床上有用玻璃体腔内注射糖皮质激素如曲安奈德治疗DME，可以通过抑制前列腺素的释放、稳定血管内皮屏障并且下调VEGF等发挥作用，但会发生青光眼及感染等比较严重的并发症[6-7]。黄斑区格栅光凝治疗黄斑水肿也具有很好疗效[8]，但是光凝治疗后激光瘢痕扩大，可诱发脉络膜新生血管和视网膜表面纤维膜形成。目前抗VEGF药物玻璃体腔注射成为治疗黄斑水肿的一线药物。康柏西普是我国自主研发的应用于眼内注射的药物，可以阻断由VEGF介导的信号传递治疗多种眼底新生血管性疾病[9]。本研究显示康柏西普玻璃体腔内注射3个疗程，可明显减轻糖尿病性黄斑水肿，提高患者视力，这与其它报道类似[9]。但是长期用药的安全性和疗效仍待观察。

针对DME治疗时程较长、容易反复的特点，中医中药发挥了一定的优势。中医认为黄斑水肿多为水湿停留，疲滞结聚所致，可采用健脾利水、温阳化气、化瘀利水等法。有报道运用参苓白术散合四物汤加减[10]、补阳还五汤[11]等活血利水方剂[12]治疗DME均有一定的疗效。

本研究中自拟的健脾活血消水汤方中用黄芪加黄精大补元气；白术、茯苓健脾助运化，配合泽泻、车前子利水渗湿，可使黄斑水肿渐消，渗出物减少；因糖尿病消渴阴虚为本，燥热为标，阴虚火旺较为常见，故以青蒿、醋鳖甲退虚热，知母、牡丹皮滋阴降火；丹参、川芎活血养血，配合茯苓、泽泻、车前子利水渗湿；茺蔚子、楮实子能入血分，利小便，且能补肾明目。故本方汇集益气、补脾、活血、化瘀、滋阴、降火、补肾、明目诸功能于一体，对糖尿病因脾虚气衰、阴虚火旺、血瘀水停所致的黄斑水肿用之为宜。针对黄斑水肿较重，服以上方不消者，可在上方基础上加薏苡仁、大腹皮、葶苈子；黄斑水肿伴有缺血者增加黄芪量，再加赤芍、地龙、当归；眼底伴有新鲜出血或新鲜玻璃体积血者可加生蒲黄、旱莲草、白茅根；眼底出血暗红或有渗出物者加用郁金、葛根、牛膝；眼底有机化物、新生血管或陈旧性玻璃体积血者可加浙贝母、穿山甲、昆布、海藻。结果显示，健脾活血消水汤治疗后患者视力明显提升，眼底出血吸收，黄斑水肿减轻明显，有显著疗效，而且联合康柏西普组的疗效更好，明显优于单用康柏西普组。健脾活血消水汤加减方对脾虚湿困证糖尿病性黄斑水肿，其药理机制可能包括调节视网膜功能，促进黄斑区微循环的改良，刺激细胞的免疫调节，为黄斑区组织提供营养和能量。由于本方剂在临床实施、药物效果、患者耐受、价格等方面更容易实施，而且治疗过程中还可以根据病情变化进行方剂的加减，更适合临床DME患者的疗程治疗特点，特别适合经济状况较差的患者进行治疗，而且通过联和康柏西普可以取得更好的疗效，具有较好的临床应用价值。

表2 三组DME患者治疗前后CMT比较（，μm）

表2 三组DME患者治疗前后CMT比较（，μm）

注：组内比较采用配对t检验，与治疗前比较，ap＜0.05。组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法，与联合用药组比较，bp＜0.05 DME：糖尿病性黄斑水肿 CMT：黄斑中心视网膜厚度

358.07±107.14b 376.11±116.13b 450.25±137.11 F值P值组别 眼数(只) 治疗前 治疗后 治疗前-治疗后健脾活血消水汤组康柏西普组联合用药组30 30 30 723.49±178.93 737.61±169.28 730.38±183.23 365.69±120.31ab 357.64±100.87ab 280.36±93.98a 0.048 0.950 5.967 0.004 6.070 0.003

表3 三组DME患者治疗前后F-ERG振幅比较（,μV）

表3 三组DME患者治疗前后F-ERG振幅比较（,μV）

注：组内比较采用配对t检验，与治疗前比较，ap＜0.05。组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法，与联合用药组比较，bp＜0.05 DME：糖尿病性黄斑水肿 F-ERG：闪光视网膜电图

明适应3.0 ERG b波组别 眼数(只) 治疗前 治疗后84.5±13.9ab 83.7±15.1ab 87.1±14.6a F值P值健脾活血消水汤组康柏西普组联合用药组30 30 30 79.6±14.2 81.2±15.0 82.0±14.9 78.410 0.650 89.315＜0.001治疗前112.3±15.1 109.5±14.3 100.3±14.9 72.551 0.230明适应3.0闪烁光反应P1波治疗后119.2±16.9ab 117.4±15.2ab 118.5±14.8a 87.510＜0.001