联合降脂的干眼症治疗在干眼症合并高胆固醇血症患者中的应用*

赵 霞，王英壮，占 戈，毛 蕊，张文宗，王 宇

北京市东城区第一人民医院 眼科(北京 100075)

干眼症和血脂异常均是我国临床常见疾病，据报道[1]，我国干眼症的发生率约21 % ～ 30 %，呈现女性多于男性，老年人多于青年人的趋势。有报道指出，>60岁人群血脂异常的患病率为59.0%[2]。临床工作中常见老年人同时患有干眼症和血脂异常两种疾病，且此类患者往往同时接受降脂治疗和干眼症治疗，但有关降脂治疗对干眼症治疗是否有影响的报道不多。有研究[3]表明,在韩国人中,干眼症发病率与血清总胆固醇水平升高正相关。本研究旨在研究联合降脂的干眼症治疗在干眼症合并高胆固醇血症患者中的治疗效果，以探讨干眼症同时伴有高胆固醇血症的治疗思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2015年1月至2016年12月在北京市东城区第一人民医院眼科门诊就诊的干眼症合并高胆固醇血症的患者100例(200只眼)，年龄60～80岁，依据随机数字表法分为试验组和对照组，两组各50例。试验组给予降脂治疗+干眼症治疗6个月，对照组只给予干眼症治疗6个月。入组标准：1)所有患者均为干眼症患者，干眼诊断标准按照闫海艳等[4]诊断标准执行；2)所有患者均为高胆固醇血症患者，高胆固醇血症判定标准[5]：高胆固醇血症的诊断标准根据《中国成人血脂 异常防治指南(2007 年) 》: 空腹血清 LDL-C<3.37 mmol /L 为合适范围;3.37≤LDL-C≤4.12 mmol /L 为边缘升高; LDL-C≥4.14 mmol /L 为升高; LDL-C≥5.18 mmol /L 为重度高胆固醇血症。 排除标准：1)角、结膜活动性炎症病史;2)半年内眼部应用任何滴眼液;3)角膜接触镜佩戴史; 4)眼部外伤史、手术史；5)泪道疾病；6)有糖尿病或高尿酸血症或高血压患者；7)精神疾病患者 8)肝功能、心肌酶水平异常者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集治疗前、后患者一般资料、临床检验、检查数据。

1.2.2 血清总胆固醇检测 采用全自动生化分析仪检测总胆固醇(total cholesterol, TC)，正常值为(0～5.17)mmol/L，采用全自动生化分析仪检测LDL-C。

1.2.3 干眼症治疗 所有患者进行干眼症综合治疗(眼睑温水清洗+湿热敷双眼2次/d ，15 min/次)+睑板腺按摩 1次/周+0.1%玻璃酸钠滴眼液滴双眼，6次/d)。

1.2.4 降脂治疗 试验组给予降脂治疗6个月，降脂治疗方法：阿托伐他汀钙片20 mg/d，晚间口服。用药期间每2周监测一次肝功能及心肌酶变化，上述患者阿托伐他汀钙片用药6个月期间均无肝功能及心肌酶变化。

1.3 干眼症的检查

降脂治疗6个月前、后对患者进行泪膜破裂时间(break up time，BUT)、泪液分泌试验(schirmer I test，SIT)、以及角膜荧光素染色(fluorescein staining,FL)检查，为保证结果的准确性，在相同湿度、温度下，由固定的一名眼科医师对所有入选患者进行检查。

1.3.1 BUT 对所有受试者检测BUT，使用荧光素钠滤纸条轻触受试者下睑缘中心处，当荧光素钠完全进入其结膜囊，嘱受试者3次眨眼后平视前方。用钴蓝光在裂隙灯显微镜下观测受试者角膜表面，记录BUT，即：受试者第3次眨眼后到泪膜第1个裂孔出现的时间，重复记录3次，计算平均值，将BUT<10 s为异常。荧光素钠滤纸条购自天津晶明新技术开发有限公司；裂隙灯显微镜购自苏州六六视觉公司。

1.3.2 FL 裂隙灯显微镜下，观察并记录受试者角膜被染色的点数。

1.3.3 SIT 泪液滤纸条头端5 mm处反折，放于眼睑中外1/3结膜囊处，受试者轻轻闭上双侧眼睛，5 min后取出滤纸条，记录滤纸条上湿润处长度。荧光素钠滤纸条、泪液滤纸条均购自天津晶明新技术开发有限公司；裂隙灯显微镜购自苏州六六视觉公司天津晶明新技术开发有限公司。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗6个月后患者一般资料和检验指标比较

两组治疗6个月后，试验组TC、LDL-C值低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)；试验组SIT、BUT左右眼均值高于对照组(均P<0.05)；两组收缩压、舒张压、空腹血糖、尿酸、TG水平及FL值差异均无统计学意义(均P>0.05)(表2)。校正TC、LDL-C后，试验组BUT左右眼均值(F=10.50，P<0.001)仍高于对照组(表1)。

表1 治疗后两组患者指标比较

注： SIT值：SIT中滤纸条上湿润处长度； FL：FL中角膜被染色的点数；n:角膜被染色的点数

2.2 治疗前患者一般资料和检验指标比较

两组患者治疗前性别、年龄、收缩压、舒张压、空腹血糖、尿酸、TC、TG、LDL-C水平及SIT、BUT、FL值比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)(表2)。

表2 两组患者一般资料和检验指标比较

组别年龄SIT /mmBUT/sFL/nLRLRLR试验组68.3±6.14.12±1.493.93±1.522.07±0.972.24±0.9311.53±1.4711.32±1.76对照组69.3±5.94.33±1.624.33±1.362.38±1.092.36±0.9011.74±1.4211.34±1.72t/2-0.900-0.654-1.387-1.532-0.572-0.715-0.057P 0.370 0.514 0.169 0.129 0.569 0.476 0.954

注： TG:甘油三酯；SIT值：SIT中滤纸条上湿润处长度； FL值：FL中角膜被染色的点数;n:角膜被染色的点数

2.3 试验组患者SIT、BUT、FL值变化的影响因素分析

降脂治疗前、后血清LDL-C降低值与SIT(r=0.542，P<0.001)、BUT(r=0.467，P=<0.001)升高值呈正相关。分别将SIT升高值、BUT升高值作为自变量，将降脂治疗后的TC、降脂治疗后的LDL-C、治疗前后血清LDL-C降低值、治疗前后血清TC降低值作为应变量，进行多元线性回归分析，提示降脂治疗前、后血清LDL-C降低值与SIT、BUT升高值仍呈正相关(表3～4)。

表3 SIT升高值的多元线性回归分析结果

注： SIT值：SIT中滤纸条上湿润处长度

表4 BUT升高值的多元线性回归分析结果

3 讨论

泪膜和眼表协会干眼病工作组第二次会议(the tear film & ocular surface society， dry eye workshop Ⅱ，TFOS DEWS Ⅱ)最新定义了干眼症的概念——干眼症是眼表的一种多因子疾病，特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状，其病因包括泪膜不稳定、泪液高渗性、眼表炎症与损伤以及神经感觉异常[6]。我国将干眼症分为5类：泪液动力学异常型、蒸发过强型、水液缺乏型、黏蛋白缺乏型及混合型。此次TFOS DEWS Ⅱ将干眼分为：水液缺乏性型和蒸发过强型[6]。其中蒸发过强型 DED 占更大比例[7]。对于干眼症的诊断，BUT、FL及SIT是传统的诊断干眼的检测方法[8]。目前干眼症有多种治疗方法，包括病因治疗、非药物治疗、药物治疗和手术治疗等，并强调不同类型的干眼症治疗方法亦不同[9]。如有报道[10]称，清洁和热敷可减少睑缘碎屑以及固化分泌物。由于干眼症的患病率很高，在眼科门诊的就诊患者中，干眼症所占的比例约 20%[11]。故干眼症的发病原因和治疗方法一直都是眼科研究热点。

高脂血症的人群患病率亦很高。血脂是血浆中所有脂质的总称，包括脂肪酸(FA)、甘油三酯 (TG)、胆固醇(Ch)、磷脂(PL)等，血浆中的总胆固醇又分为游离胆固醇和胆固醇酯。大型流行病学资料显示，中国血脂异常患病率为 18.6%，已成为当前影响人群健康的主要疾病之一[12]。王宝华等[13]调查显示，中国北方人群中血脂异常的总患病率更高，达57.79%。临床工作中常见高脂血症患者同时患有干眼症。此类患者往往同时接受降脂治疗和干眼症治疗，但是有关高脂血症和干眼症是否相关，以及降脂治疗对干眼症治疗是否有影响的报道不多，尚无共识。2013年Chun等[3]针对韩国女性的大样本研究发现，血清胆固醇水平与干眼症密切相关，并强调重视高脂血症患者的眼部检查和观察血脂对干眼症病情进展的影响。

近年来研究[14]发现，干眼症与睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction，MGD)相关。而MGD 与血脂异常存在相关关系。Braich 等[14]研究表明，在年龄和性别匹配的情况下，MGD患者与没有MGD的人群相比,其血脂异常的发生率增高，表现在TG、低密度脂蛋白、总胆固醇水平增高。Dao等[15]研究发现，睑板腺功能障碍患者中，其血脂异常的发病率为67.4%，明显高于正常人群的发病率，且主要体现为血总胆固醇水平升高。

本研究采用传统的干眼症诊断和治疗方法，将干眼症合并高胆固醇血症的患者100例(200只眼)，随机分组观察降脂治疗+干眼症治疗和非降脂治疗+干眼症治疗的效果。结果显示，治疗后试验组的TC、LDL-C值低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗前两组患者的SIT值、BUT值、FL值差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后试验组的SIT值、BUT值高于对照组(均P<0.05)。治疗后血清TC、LDL-C水平下降值与BUT、SIT增加值呈正相关，提示降脂治疗对合并高胆固醇血症的干眼症患者的治疗有益。TFOS DEWS Ⅱ泪膜小组委员会认为，泪膜由脂质层覆于黏液水液层表面构成[16]。睑板腺分泌脂质层，27.3%的脂质层为胆固醇酯，1.6%的脂质层为游离胆固醇。睑板腺分泌物是由大量的蜡酯、 中性类固醇酯和少量的极性脂类、TG、游离脂肪酸、游离类固醇组成[17]。蜡脂和胆固醇等非极性脂质构成了大部分的脂质层[18]，它们通过底部的包括ω-羟脂肪酸以及可能存在的磷脂在内的极性脂质层扩散到黏液水液层[19]。脂质层在维持泪膜稳定性、降低其表面张力、保持泪膜弧度及防止泪液蒸发上起重要作用。泪膜脂质层厚度(lipid layer thick ness，LLT)为 20～180 nm[20]。LLT 不仅受睑板腺功能的影响，还受睑板腺分泌物的成分、瞬目的有效性、睑裂宽度、环境湿度等因素影响[21]。睑板腺分泌物中胆固醇浓度的升高可能增加睑脂的熔点，理论上增加了睑脂的黏度和睑板腺堵塞的风险。睑板腺功能障碍时,脂质的量或质发生改变,泪膜不稳定性增加,从而导致干眼的发生[22]。此外，睑板腺功能障碍可致胆固醇酯升高，从而使脂质黏度增加，导致腺管阻塞，并利于细菌繁殖，从而加重原有的干眼症状[23]。Brignole-Baudouin[24]研究显示，饮食中补充大量的ω-3 脂肪酸可能会改变脂肪酸的组成，从而改变泪膜的性质。此变化可能有益于泪膜的稳定性，且能防止由于睑板腺堵塞带来的的炎症和睑脂滞留。丁小珍等[8]也发现，补充ω-3不饱和脂肪酸亦可降低患者的血总胆固醇，从而改善睑板腺功能障碍的干眼症患者症状；以上结果均与本研究结论一致。

综上所述，联合降脂治疗对合并高胆固醇血症的干眼症患者的治疗有益，是此种类型干眼患者治疗的新思路。