吸入糖皮质激素对慢性阻塞性肺疾病患者肺癌发生风险影响的系统评价*

柯 华，陈维永

成都市第七人民医院 (成都 610021)

随着人口寿命延长和老龄化加剧，越来越多的人患有多种慢性病，研究[1]显示，65岁以上的新发癌症患者中，60%的患者至少患有1种其他严重的疾病，其中，最为常见的是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。预计2020年COPD将成为全球第三大死亡原因。COPD和肺癌的发生密切相关，Mannino等[2]研究证实，COPD的严重程度与肺癌的发生直接相关。Skillrud等[3]发现，有吸烟史的COPD患者，肺部炎症会损伤支气管纤毛，致癌物不断在气道内沉积增加，导致支气管黏膜上皮细胞增生甚至癌变，从而发生肺癌。研究[4]报道，炎症标志物C-反应蛋白(CRP)增高组比CRP正常组癌症的发病率高38%。因此，COPD与肺癌之间的关系可能是由于COPD气道炎症程度增加而引起的。

吸入性糖皮质激素 (inhaled corticosteroids，ICS) 由于强大高效的抗炎效果，临床推荐用于治疗COPD，是慢性呼吸道疾病治疗的基石。基于COPD与肺癌的关系逐渐明确，且炎症导致肿瘤的观点已达到广泛共识，糖皮质激素可能在肺癌的防治上有着良好的应用前景。目前，已有动物实验模型[5]证实，糖皮质激素可抑制肺癌细胞生长，减少肺癌新生形成，延缓肿瘤发生及生长速度。Parimon等[6]通过临床研究证实，高剂量的ICS可降低肺癌发生风险。Sin[7]等指出，ICS的使用降低了COPD患者全因死亡率的风险。然而，TORCH 试验[8]显示，与安慰剂组相比，ICS联合治疗组COPD患者全因死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。Gartlehner等[9]得出了一致结论，ICS组死亡率无明显降低。上述研究结论不一致甚至相反。鉴于肺癌已成为严重影响人类健康的重大公共卫生问题，因此，找到早期预防的方法迫在眉睫。本研究目的在于评估ICS暴露对COPD患者肺癌发病及死亡风险的影响，以期为ICS成为肺癌化学预防的有效药物提供证据。

1 资料与方法

1.1 研究资料

国内外公开发表的有关ICS暴露对COPD患者肺癌发生或死亡风险影响的随机对照临床试验、病例对照研究或队列研究。

1.2 资料检索

检索Pubmed、Cochrane library、EMbase、CBM、CNKI、VIP、万方等数据库，检索所有临床试验、队列研究以及病例对照研究。检索时间从各个数据库建库到2017年3月。检索中文主题词或关键词确定为：1) “慢性阻塞性肺疾病”、“COPD”、“肺气肿”、“慢性支气管炎”；2)“糖皮质激素”、“倍氯米松”、“布地奈德”、“曲安奈德”、“氟替卡松”；3)“肺癌”；4)化学预防。组合不同检索式进行检索。英文关键词确定为：1)corticosteroids 、 glucocorticosteroids 、beclomethasone、budesonide、triamcinolone、fluticasone；2)chronic obstructive pulmonary disease、COPD；3)lung cancer；4)chemoprevention。

1.3 纳入标准

1)文献必须是随机对照临床试验或病例对照研究或队列研究；2)文献中研究对象均为确诊的COPD患者参考，COPD的诊断标准符合GOLD指南标准，治疗组干预措施为ICS，且设立了有别于治疗组治疗方法的对照组；3)将肺癌发生或死亡风险作为观察结果。

1.4 文献信息提取

建立数据收集表来提取数据，收集的数据包括：1)研究发表的时间、作者、国家、研究类型、数据收集时间、患者特征和随访时间；2)ICS使用种类、服用剂量、频次；3)观察组及对照组肺癌诊断及死亡数据；4)不良事件数。

以上过程均由两位研究者独立平行完成，意见讨论不一致时由第3人裁决。

1.5 证据的质量评价

根据Cochrane系统评价手册和纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)对纳入的研究进行质量评价，NOS 具体包括研究人群选择(selection)、可比性(comparability)、暴露(exposure)评价或结果(outcome)评价。NOS共9分，通常5～9分被认为是较高质量的实验。

1. 6 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。定性资料采用相对危险度(RR)效用量，定量资料采用均差(mean difference，MD) 值作为效应量，各效应量均给出其95%CI。首先采用2检验检测纳入研究的异质性；若各个研究之间无统计学的异质性(P>0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型；当各研究间异质性明显(P<0.1，I2>50%)，采用随机效应模型进行Meta分析或进行亚组分析或改用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索纳入结果

总计检索得到文献472篇，其中，英文文献419篇，中文文献53篇，通过阅读文献题目、 摘要及全文， 排除重复文献、 综述性研究以及其他不符合纳入标准的文献，最后符合纳入标准的研究共8篇，其中，中文0篇，英文8篇，包括5项随机对照研究，3项观察性研究(2项队列研究，1项巢式病例对照研究)，共纳入患者36 373例。这8项研究均属于大样本、规范化、高质量临床研究(图1)。由于本研究中纳入的8篇文献存在明显的方法学异质性，因此，ICS暴露与肺癌发生风险的关系仅进行描述性分析，ICS暴露与肺癌死亡风险间的关系及用药安全性进行系统评价，纳入研究信息及质量评分如下(表1)，每项研究使用的ICS药物及剂量如下(表2)。

表1 纳入研究信息

注：NR：未报道

表2 研究中具体ICS药物及剂量

注：NR：未报道 ；bid:2次/d

图1 文献筛选流程及结果

2.2 ICS暴露对COPD患者肺癌发生风险的影响

3项随机对照研究与3项观察性研究(1项巢式病例对照研究，2项队列研究)报道了COPD患者应用ICS治疗后肺癌的发生风险，各研究间无异质性(P=0.61，I2= 0%)，故选用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与未接受ICS治疗的COPD患者相比，应用ICS的COPD患者肺癌发生风险差异无统计学意义{[Rr=1.04,95%CI(0.76，1.42)]，P=0.82}(图2)。3项观察性研究结果显示，ICS可明显降低COPD患者的肺癌诊断风险，且与剂量呈正比，高剂量更加能降低肺癌的发生风险(表3)。

表3 应用ICS与未应用ICS的COPD患者肺癌发生风险(%)

图2 应用ICS与未应用ICS的COPD患者肺癌发生风险(%)

2.3 ICS暴露对COPD患者肺癌死亡风险的影响

5项随机研究报道了COPD患者应用ICS治疗后肺癌的死亡风险，各研究间无异质性(P=0.79，I2= 0%)，故选用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与未接受ICS治疗的COPD患者相比，应用ICS的COPD患者肺癌死亡风险较低[Rr=0.93,95%CI(0.64，1.35)]，但差异无统计学意义(P=0.70)(图3)。

图3 应用ICS与未应用ICS的COPD患者肺癌死亡风险的对比

2.4 安全性研究

5项随机研究报道了COPD患者应用ICS治疗后的不良反应事件，各研究间无异质性(P=0.77，I2= 0%)，故选用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与未接受ICS治疗的COPD患者相比，应用ICS治疗的COPD患者安全性相当[Rr=1.02,95%CI(0.93，1.12)]，差异无统计学意义(P=0.67)(图4)。

图4 应用ICS与未应用ICS的COPD患者安全性的对比

2.5 发表偏倚分析

对纳入的5项无异质性的随机对照研究进行漏斗图分析，两侧大致对称，结果显示，无明显发表偏倚存在(图5)。

图5 5项随机对照研究的漏斗图

3 讨论

随着世界人口的增长，极老龄化加剧，癌症全球负担不断加重。其中，每年新发肺癌患者占全球癌症的17%，因肺癌死亡的患者占所有癌症死亡患者的23%。COPD合并肺癌在临床上较为常见，且两者存在共同的危险因素及潜在关联的发病机制。ICS近年来被推荐用于中重度COPD的治疗, 而这部分患者也是肺癌的高发群体。因此，使用ICS治疗COPD患者的同时，能否预防COPD进展至肺癌，降低COPD患者肺癌发生的风险成为新近的研究热点。

ICS在动物和临床研究中均已证实对肺癌有化学预防作用。Pereira等[16]对在饲养小鼠过程中添加不同剂量的布地奈德饲料，发现小鼠腺瘤及腺癌的发生数目呈剂量依赖性下降。Estensen等[17]发现，布地奈德对雌性小鼠肺癌模型的过度增生、良性腺瘤、不典型增生及腺癌各个阶段均具有化学预防作用。1项汇总7项随机对照研究[18]的系统评价证实，ICS可降低COPD患者中所有原因导致的死亡率，主要致死原因包括呼吸系统疾病、心血管疾病、肺癌及其他。其中，ICS肺癌亚组所致死亡风险与对照组相比呈下降趋势。

本研究系统评价了ICS对COPD患者肺癌发生率的影响。随机对照研究描述性分析显示，ICS暴露不能降低COPD患者肺癌的发生风险，而观察性研究描述分析提示ICS暴露可降低肺癌的发生风险，高剂量的ICS效应更加明显；Meta分析发现，ICS暴露不能降低COPD患者肺癌的死亡风险，且ICS治疗组与对照组安全性差异无统计学意义(P=0.67)。随机对照研究与观察性研究的结果不一致，原因可能如下：1)随机对照研究主要是观察 ICS暴露对COPD患者的疗效，观察指标为急性加重、肺功能、健康状况及不良事件，肺癌发生或死亡事件为次要或被忽略的观察指标，可能存在误差，影响结论。2)部分随机对照研究中患者随访时间较短，考虑到癌症潜伏期往往较长，肺癌的潜伏期长达10年，因此，Tashkin等[13]研究仅随访6个月可能无法观察到ICS对肺癌的预防作用。3)部分随机对照研究样本量有限，虽然COPD患者肺癌的发生风险更高，但样本量限制使得肺癌诊断或死亡发生的患者数量较小，不足以评估ICS暴露的明显影响，而观察性研究直接评估ICS暴露与COPD患者肺癌发生或死亡间的关系，因此结论更具有参考性。但其也存在一些局限性，如患者群体的单一性。Parimon等[6]报道了ICS与COPD患者发生肺癌危险之间的关系，研究对象97%均为美国退伍的男性军人， Liu等[15]在台湾进行了1项以人群为基础的队列研究，从全民健康保险数据库中提取的均是COPD女性患者。纳入更多人群队列研究会使结论更有代表性。Raymakers等[19]进行了1项系统性回顾评价ICS暴露对COPD患者肺癌发生的影响，其中，4项随机对照研究均显示，使用ICS与肺癌发生风险之间无明显关联，结果与本研究结论一致。

综上所述，随机对照研究显示，ICS暴露与COPD患者肺癌发生和死亡风险没有关系；观察性研究显示，ICS暴露可降低COPD患者肺癌的发生风险，高剂量的ICS趋势更加明显。ICS在肺癌预防方面具有很好的前景，未来期待随访时间更长、人群更多的纵向队列研究来证实ICS暴露与COPD患者肺癌之间的关系。