张文静,李 洁,李 远,齐香梅
更年期综合征是指由于女性绝经前后出现性激素波动或减少所致的一系列以自主神经功能紊乱和内分泌失调为主且伴有精神心理症状的一组症候群。祖国医学定义本病属于“脏躁”、“郁证”、“经断前后诸证”等范畴。针对本病的治疗,西医主要采用激素替代疗法,虽然可以改善症状,但是长期使用有诱发乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等恶性肿瘤的可能,且会提高血栓性疾病的发病率,直接危及患者的生命安全[1]。中医治疗突出以整体观念为指导,标本兼治,随症加减,讲究多脏腑同调,平衡阴阳,研究证明中药对于更年期综合征的性腺轴能起到调节作用,增强机体免疫力[2],对于更年期综合征的治疗优势更为明显,复发率低且毒副作用少。因此,借助转化医学的思路,从大量有效的更年期综合征医案中研究并提取本病的治疗规律,构建本病的辨证论治体系的雏形,为临床治疗提供理论依据。
1.1 医案来源 于中国知网中文期刊全文数据库中,以“更年期综合征+经验”为检索词,搜索并下载1949年至2017年间的所有相关文献,作为本次研究的数据。
1.2 医案数据选择标准 在具有正高职称的中医专家的诊疗记录里,将明确诊断为更年期综合征,辨证分型和治则治法清晰,处方论述完整且后期疗效判断为有效的案例纳入本研究的医案数据范围。不符合要求的一律剔除。最终筛选出74份医案。
1.3 医案术语规范化与人工分类 在数据录入前,为确保分析结果的规范性,提高规律性,需进行医案术语规范化的操作,故本次研究中所涉及到的中医药名词术语主要依据《中医证候鉴别诊断学》[3]和《中药学》[4]等,另外需将数据库中的证候分型进行基本辨别与分类。如“湿困脾土证”“脾虚湿困证”等统一为“脾虚湿困证”。
1.4 数据处理平台 数据处理平台使用的是由中国中医科学院中医研究所提供的“中医传承辅助系统(V2.5)”软件。
1.5 数据录入阶段 进入“临床采集—诊断治疗”界面,通过“添加病人”途径将74份医案中的数据逐一录入“西医诊断”、“中医证候”、“治则治法”、“处方”等选项中,用药剂量不作研究。录入结束,检查数据无误后保存备用。
1.6 数据分析阶段 本研究中所有的分析结果均来源于中医传承辅助系统软件的统计报表系统和数据分析系统。
1.6.1 提取数据源 输入“更年期综合征”,点击搜索,提取出更年期综合征的医案。
1.6.2 证候统计分析操作 打开“统计报表系统”,依次进行证候、治则治法、药物频次的统计分析,导出结果。
1.6.3 组方规律分析操作 打开“数据分析系统-方剂分析-组方规律”,“支持度”设为18,“置信度”设为0.6,导出药物的关联分析,截取关联规则网络展示图。
1.6.4 核心药对与新方分析操作 打开“数据分析系统-方剂分析-新方分析”,“相关度”设为7,“惩罚度”设为2,选择“result3”,导出核心药对与新处方。
2.1 更年期综合征证候频次统计 更年期综合征证候频次统计结果显示,共有14种证候,选取频次3次及以上的11种证候见表1。由表1可知,辨证结果中以肾虚肝旺证居多,其次为肝肾阴虚证和心肾不交证等。
表1 更年期综合征证候频次统计(频次≥3)
2.2 更年期综合征治法频次统计 更年期综合征治法频次统计结果显示,共有30种治法,选取频次3次及以上的15种治法见表2。由表2可知,清肝益肾为最常用治法,疏肝解郁次之。
表2 更年期综合征治法频次统计(频次≥3)
2.3 更年期综合征用药频次统计 更年期综合征用药频次统计结果显示,共有167种用药,选取频次10次及以上的39种用药见表3。从表3可见,更年期综合征治疗多选用以培补肝肾、疏肝理气、健脾益气等功效为主的药物。高频中药主要有茯苓、白芍、当归、柴胡、甘草、白术等。
表3 更年期综合征用药频次统计(频次≥10)
2.4 更年期综合征治疗组方规律分析 经过组方规律分析获取1条规则,白术与茯苓,置信度数据为0.913043。由关联规则网络图(图1)可见,更年期综合征治疗选药以柴胡、白芍、白术、当归、茯苓、甘草之间关联度最高,与逍遥散组方重合。
图1 关联规则网络图(支持度≥16,置信度≥0.8)
2.5 更年期综合征治疗的核心药对分析与新处方结果
2.5.1 聚类算法下的核心药对分析 在“新方分析”模块中,聚类算法导出核心药对45组,结果见表4。由表4可见医案中治疗更年期综合征的核心药对,如疏肝解郁的枳壳-柴胡-栀子组合,培补肝肾的女贞子-枸杞子-白术组合等。涉及具体应用,医者需根据临床辨证结果参考选择用药。
表4 聚类算法下的核心药对
2.5.2 聚类算法下的新处方分析 在“新方分析”模块中,数据计算后合成11个新处方,具体结果见表5。由表5可见,1以安神定志为主,2、4、10、11以补益肝脾肾为主,3、5、8、9以清肝益肾为主,6、7以疏肝理气解郁为主。
表5 聚类算法下的新处方
《黄帝内经》中指出“女子七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也”。对于更年期综合征的治疗,从妇女的生理病理特点出发,中医传统观念认为,妇人于七七之年经断前后,肾气渐虚,精血不足,天癸将竭,地道不通,导致机体阴阳失调,故补肾为治疗本病的重点。本研究从大量名老中医治疗本病的成功医案中发现,单纯补肾者少之。脏腑功能失常导致机体的阴阳失衡,故强调从心、肝、肾、脾多脏同调者占多数,滋肾养肝,交通心肾,健脾益肾,使肾水渐充,肝气条达,心肾得济,脾脏健运,且后期疗效突出,症状明显缓解。
3.1 辨证与治法规律分析 由疾病的根本矛盾决定,每一种疾病都有其各自的本质变化与发展规律,而治疗的关键在于是否抓住疾病的本质,合理辨证,并且能在疾病性质尚未发生转变之时给予施治。根据数据分析统计结果显示,更年期综合征的证型主要有肾虚肝旺证、肝肾阴虚证、心肾不交证、肝郁脾虚证等。治疗以清肝益肾、疏肝解郁、养心安神、健脾化湿等为主。从结果看来,本病治疗主要集中于心、肝、肾三脏,佐以调脾以培补后天之本。肾为一身阴阳之根本,五脏六腑之阴,非肾阴不能濡养,五脏六腑之阳,非肾阳不能温煦。妇人于七七之年后肾气渐衰,是生理发展的必然结果,但更年期综合征为病理状态,然肾之阴阳失调,每易波及他脏,故仅是单纯补肾是不够的。叶天士《临证指南医案》中指出“女子以肝为先天”,肝主藏血,助疏泄,司情志,且肝肾同处下焦,所谓乙癸同源,肾阴不足,肝失柔养,阴虚则阳亢或肝脏疏泄失常,故患者多表现为情志方面的异常。心肾水火相交,若精血不足,肾阴亏虚,肾水匮乏不能上济,导致心火亢盛,则心烦急躁、入夜难寐。脾为后天之本,气血生化之源,先天之精依靠后天水谷以充养,脾脏位于中焦为气机旋转之枢纽,脾之运化有赖于肾阳之温煦,肾阳虚衰,则脾阳不足,失于健运,气血生化乏源,引起(脾肾阳虚)腹胀、泄泻、水肿、肥胖等多种全身症状表现。故多个脏器同病是更年期综合征的一大特点,本虽在肾,但所波及的脏器必然是心、肝和脾等脏,治疗应谨守病机,标本兼治,以补肾之阴阳为主,佐以养肝、宁心、健脾,而达到补泻共济、阴阳调和的目的。
3.2 处方与用药规律分析 审证求因,从因论治。从研究结果看,本病治疗多选用以培补肝肾、疏肝理气、健脾益气等功效为主的药物。高频中药主要有茯苓、白芍、当归、柴胡、甘草、白术等,与逍遥散的组方重合。逍遥散主治肝郁血虚脾弱证,其中柴胡疏肝解郁,以顺肝性;当归、白芍养血柔肝;白术、茯苓健脾益气;甘草益气健脾的同时又起到调和诸药的目的。可选择以逍遥散为基础方,结合临床辨证施治,酌加补肾阳、滋肾阴、养心血等药物,以达到阴阳和合的目的。如治疗精神抑郁严重者,可配伍郁金、香附之品以疏肝解郁,方剂可参考柴胡疏肝散;烘热汗出明显者,可选浮小麦、百合以敛汗清心,如甘麦大枣汤的应用;失眠重加用首乌藤、阿胶珠、远志等交通心肾,养血安神[5],如交泰丸的配伍;病程日久者多考虑伴有血瘀,用药中可参考加入丹参、赤芍之类以活血通络。同时,结合西医药理研究认为本病的产生与雌激素的水平下降有关,故在具体用药中可参考选用一些具有雌激素样作用的药物,如桑寄生、蛇床子、女贞子等。于临床的实际操作中,最重要的是需懂得“师其法而不可泥其方”的道理,如何掌握动态中辨证,摆脱一型一方的困局,三因制宜,知常达变,择药精当,才能在诊疗中贯彻中医辨证施治的宗旨。另外,本研究还从众多医案中提炼出11个新处方,具体应用效果须等待临床验证。
3.3 研究方法评价 转化医学是一门综合性学科,凝炼临床问题,作为我们转化研究的课题选择,目的在于打破基础与临床之间的屏障,通过利用包括现代分子生物技术在内的方法将实验室研究成果转化为临床应用,同时通过临床的观察与分析帮助实验室更好的认识人体与疾病,进行更优化的实验设计来促进基础研究,从而最终帮助实现整体医疗水平的提高、帮助患者解决健康问题。转化医学与中医药本就有许多共通之处,中医药的发展应充分吸收生命科学研究的前沿进展,遵循中医药学科自身发展规律,在基础理论的指导下,依托临床实验和前沿技术,以临床疗效为金标,支持符合转化医学方式的中医药科研项目与平台建设,整合资源,实现产学研结合,树立中医药产业在优势病种中的地位,传承学术思想的同时促动中医药事业的科学性发展。本研究借助数据计算软件,从汇总出的有关更年期综合征的临床成功医案中提炼治疗规律、思路和具体方法、用药的配伍,大数据角度下的量化分析减少误差,避免主观性,进行有效的统计,希望能够合理缩短基础到临床的转化时间与距离,提高中医对于更年期综合证治疗的科学性和可靠性,协助临床工作的进行。另外,中医的临床辨证体系是横看成岭侧成峰的多面体,大数据的统计分析方式难免遗漏某些独到的治疗思路与方法。如路志正教授从湿论治更年期综合征[6],独辟蹊径;孙冬梅观察耳穴贴压治疗女性更年期综合征的疗效,主穴取肾、内生殖器、内分泌、皮质下,配穴取神门、交感、对屏尖,证属阴虚型加肝、心,阳虚型加脾。治疗54例,显效率74%,有效率100%[7],检验效果突出;王小云教授善用中医情志疗法治疗更年期综合征,创立的情志相胜四部曲[8],疗效显著。在《三因极一病证方论》中言“七情,人之常性,动之则先脏腑郁发,外形于肢体”。本病的临床症状中部分是心因性的,中药治疗的同时配合适当的心理辅导对于治疗是有效的。女性宜清楚认识到更年期是妇女一生中必经之生理过程,应避免过分的担心和恐慌,学习加强意志控制,保持心情舒畅,做好心理保健和精神卫生建设,注重劳逸结合,使机体处于相对阴阳平和的状态即可安稳度过更年期。而这些论治思路通过数据分析的方法是难以全部展现的。