斯坦利·福尔科 （1934—2018）

编译 胡德良

斯坦利·福尔科是发现细菌致病原理的微生物猎人，他获得了2008年度拉斯克医学科学特别成就奖。

斯坦利·福尔科Stanley Falkow

斯坦利·福尔科（Stanley Falkow）发现了细菌引起疾病的分子机制以及如何消除细菌致病的因素。2018年5月5日，福尔科逝世。

20世纪50年代后期，福尔科开始自己的职业生涯，当时刚刚了解到DNA是构成生命的材料，细菌被认为是适合用来研究DNA的典型体系。到20世纪60年代，福尔科研究出该如何提取和隔离细菌DNA的染色体外包（现在叫质粒），而且他发现了这种染色体外包可以将信息从一种微生物传递到另一种微生物。这表明细菌可以获得依靠新食物来源而生存的能力，或者说可以获得对抗生素耐药的能力。

福尔科观察出一种不祥的预兆：即使是无害细菌也可以成为病原体抗性基因的来源。他明白这对于公共卫生来说具有重大意义，于是对多重耐药细菌的出现进行了预测，并发起反对过度使用抗生素的宣传活动。他发现了抗生素耐药性的分子性质，这一发现为他赢得了2008年度拉斯克医学科学特别成就奖（美国最具声望的生物医学奖）。

在福尔科的职业生涯中，贯穿始终的问题是：什么是病原体？是什么使得一些微生物成为致病原？为什么其他微生物是无害的、甚至是有益的呢？他进行了假设：对于专门的“毒力因子”，细菌都拥有基因编码，这些毒力因子是可转移的分子，相当于动植物的毒爪、毒牙、毒液、毒毛和伪装手段，使致病菌能够在极端环境下进行攻击、隐身和生存。他用一生的时间来识别这些基因和分子。例如，他发现一些细菌利用分子来装饰自身表面，目的是粘在宿主细胞上，甚至欺骗宿主允许细菌入侵。

1934年1月24日，正值大萧条的高峰期，福尔科出生于纽约州奥尔巴尼市一个犹太移民的家庭里。11岁那年，他在当地图书馆发现了保罗·德克鲁伊夫（Paul de Kruif）撰写的《微生物猎人》。该书描述了微生物学领域一些重要人物的性格和冒险经历。福尔科聚精会神地阅读了这本书，对显微镜产生了浓厚的兴趣，并决定做一个微生物猎人。1961年，他从布朗大学获得博士学位。

福尔科对显微镜的喜爱贯穿了他职业生涯的始终。20世纪70年代他利用电子显微技术观察到了抗性基因。20世纪80年代，在蒙大拿州落基山实验室和加州斯坦福大学医学院，他制作了耶尔森氏菌和沙门氏菌侵入肠道的显微照片。当时，他在斯坦福大学医学院担任微生物学及免疫学系主任。福尔科是第一个用视频显微镜制作电影的人。通过在细胞表面造成实实在在的细胞骨架和细胞膜斑点，他向人们展示了沙门氏菌是如何侵入肠道上皮细胞的。

福尔科心目中的另一名英雄人物是罗伯特·科赫（Robert Koch）。19世纪80年代，科赫创建了一套指导原则（科赫假设），以确定某种微生物在何种情况下会造成感染。20世纪80年代，福尔科对科赫假设进行了扩展，开创了“分子层面的科赫假设”。这些假设描述了如何在分子层面上定义毒性，如通过对特定的基因进行灭活处理，使一种微生物变得无害；或将一种基因转移，使其黏附或侵入无害细菌中，以提高细菌与宿主细胞相互作用的能力。他的实验室阐明了许多细菌（甚至包含酵母菌在内）的致病机制。

福尔科认识到这些细菌的致病方式并不仅仅是引起疾病那么简单，而是能够微妙地操纵宿主细胞。随着时间的推移，福尔科跟他的细菌猎物成为最好的朋友，他越来越多地谈及在我们体表和体内生活的细菌及其潜在的有益特性，并预见了人类需要对人类微生物群进行研究。

尽管福尔科很有名气，但他经常说最伟大的成就是他的学生取得的。他对学生有很强的感染力，有120多位科学家在福尔科的实验室接受过培训，其中包括一些当今最为著名的微生物学家。尽管身患疾病，但是福尔科在去世前不久仍然进行教学工作，通过视频电话参与课堂讨论和实验室会议。

对于实用主义科学家来说，福尔科的观察结果为他们提供了技术框架，借此他们可以确定疫苗的潜在目标、疾病的确诊方法，可以通过分子流行病学去辨别和跟踪病原体的进化。对于纯粹的生物学家来说，福尔科的观察研究有助于理解致病微生物和共生微生物的自然史。对于我们来说，他留下了大量的故事和范例，充分显示了他慷慨相助的精神。

资料来源 Nature