1%硝酸硫康唑喷雾剂治疗足癣及鞋袜用药对预防复发的作用

王美芳 李邻峰 程海燕 陈泽宇 田可

(首都医科大学附属北京友谊医院皮肤科,北京 100050)

足癣是皮肤科常见疾病，国外报道其患病率25%～50%以上[1]，国内报道其患病率约为50%～60%，复发率高达50%～80%[2]，居浅部真菌病的首位。足癣常见的症状包括皮肤局部的脱屑、水疱、皲裂等及瘙痒和/或疼痛感，影响患者的日常生活、工作和社交，并对患者的情绪和心理有一定影响。近年来，足癣的发病率逐年上升[3]。足癣患者本身症状的控制及其接触环境的控制如自身衣物、鞋袜等的抗菌消毒对于足癣的治疗和防止复发具有重要意义。为了解足部皮肤周围环境的干预对预防足癣复发的作用，我们应用1%的硝酸硫康唑喷雾剂治疗足癣，并对痊愈后患者用该药外喷鞋袜能否预防足癣进行了随机对照研究，报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择与排除

所有患者均来自2017年9月～2018年1月于我院门诊就诊的患者，且入组符合以下标准。

入选标准 ①经临床及真菌镜检确诊的足癣患者；②年龄在18～65岁，男女不限；③同意签署知情同意书并愿意且能够按照方案要求用药并及时复诊；④育龄期妇女妊娠试验阴性。

排除标准 ①局部合并甲真菌病、严重细菌感染或可能影响疗效评价的其他皮肤病者；②已知对咪唑类药物有过敏史者；③严重免疫功能低下，或长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂者；④患有严重的心、肝、肾脏疾病，或转氨酶升高超过正常值上限的1.5倍；⑤遗传性或获得性凝血障碍者；⑥严重的神经、精神、内分泌疾病 (如糖尿病)患者；⑦治疗前4周内曾系统应用过抗真菌药物；⑧治疗前4周内曾参加过其他药物临床试验者；⑨治疗前2周内曾局部应用过抗真菌药物者；⑩孕妇及哺乳期妇女。

1.2 药品、用药方法与疗程

试验药为1%硝酸硫康唑喷雾剂 (山东京卫制药有限公司提供，商品名革选)，批号1606302，规格30 mL/支。对照药为2%硝酸咪康唑乳膏 (西安杨森制药有限公司生产，购自本院药房，商品名达克宁)，批号H61020001，规格20 g/支。受试者按照随机数字表进入临床研究。对患者进行健康宣教，嘱穿透气性好的鞋，保持鞋袜的清洁干燥，不与他人共用日常生活物品，如指甲刀、鞋子、袜子等。患者将药物均匀喷洒/涂抹于患处，每日2次，疗程4周；4周复诊时对于仍有症状和/或体征即未达到临床痊愈的患者继续应用硝酸硫康唑喷雾剂或硝酸咪康唑乳膏 (药品于医院药房自行购买)治疗直至症状和/或体征完全消失，达到临床痊愈者复诊时可参加下一步的试验。选取临床痊愈的30例患者给与1%硝酸硫康唑喷雾剂喷洒每天穿的鞋袜，每日2次，4周后随访其临床症状及体征。另选取30例达到临床痊愈未继续临床干预的患者4周后电话随访其临床症状及体征判断有无复发。

1.3 观察项目

临床症状/体征观察 在0 (治疗前)、2周 (治疗中)、4周 (停药时)和8周 (停药后4周/继续喷涂鞋袜干预4周)分别进行评分。临床体征包括红斑、丘疹、水疱、鳞屑、浸渍糜烂，均按严重程度级别来评分，0分=无，1分=轻度，2分=中度，3分=重度。临床症状包括瘙痒/疼痛，其程度按0=无瘙痒/疼痛；1=轻度瘙痒/疼痛；2=中度瘙痒/疼痛，有时搔抓；3=严重瘙痒/疼痛，难以忍受。其具体评分情况见表1。同时详细记录患者用药后的不良事件和合并用药。

1.4 疗效评价

临床疗效按症状/体征指标改善百分率来评价，其具体计算公式为：症状/体征指标改善百分率=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

表1 临床症状/体征评分标准

临床疗效的分级按痊愈、显效、好转、无效四级标准判定，痊愈即临床症状和体征全部消退；显效即临床症状和体征消退60%～99%；好转即临床症状和体征消退20%～59%；无效即临床症状和体征消退<20%或继续加重。痊愈率和显效率合计为临床有效率。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共入选120例受试者,按随机数字表分别入组为实验组 (硝酸硫康唑喷雾剂组)80例及对照组 (硝酸咪康唑乳膏组)40例，脱落病例7例，其中硝酸硫康唑喷雾剂组4例，硝酸咪康唑乳膏组3例。共入组113例，其中男性55例 (48.7%)，女性58例 (51.3%)；最大年龄64岁，最小年龄18岁，平均年龄44.57±12.93岁；硝酸硫康唑喷雾剂组76例，男42例，女34例，年龄43.04±12.89；硝酸咪康唑乳膏组37例，男13例，女24例，年龄47.70±12.61岁；两组年龄无显著性差异 (P>0.05)，具有可比性，两组性别男女之间有差异 (P=0.046<0.05)，硝酸硫康唑喷雾剂组男性患者居多。

2.2 临床疗效评价

硝酸硫康唑喷雾剂组及硝酸咪康唑乳膏组患者在治疗前、治疗后2周、治疗后4周的各时间点临床症状/体征评分采用独立样本t检验比较，两组间差异均无统计学意义 (见表2)；临床有效率在2周时硝酸硫康唑喷雾剂组为57.9%，硝酸咪康唑乳膏组为43.2%，两组间比较采用χ2检验，P=0.143 (>0.05)；4周时有效率分别为92.1%%和81.1%，两组间比较P=0.085 (>0.05)，即两组的临床有效率在2周及4周时差异均无统计学意义 (见表2)。

2.3 复发率的评价

表2 两组间临床疗效比较

痊愈后预防干预的受试者共入选60例,其中30例继续给与1%硝酸硫康唑喷雾剂喷洒每日穿的鞋袜 (干预组)，每日2次，另外30例患者未进行干预 (对照组)。4周后随访干预组出现复发者3例，其中2例出现足底鳞屑并瘙痒，1例出现足趾间浸渍，复发率10%；对照组电话随访出现复发者8例，其中3例出现瘙痒症状但未发现皮疹，2例出现足趾间浸渍发白，2例出现足底脱屑，1例出现足跟部水疱，复发率26.7%。两组之间χ2检验 (P=0.038<0.05)，差异有统计学意义。

2.4 安全性评价

硝酸硫康唑喷雾剂组病例在治疗过程中2例出现局部灼热感，未经特殊处理继续应用后好转，未见其他明显的不良反应；硝酸咪康唑乳膏组无不良反应出现。

3 讨 论

足癣作为皮肤科常见的真菌感染性疾病严重影响患者的日常生活，其高复发率亦成为困扰临床医生的难题。目前常用的治疗方法为口服及外用抗真菌药物。口服抗真菌药物常用的是特比萘芬和伊曲康唑，适用于局部治疗依从性差、或皮损为鳞屑角化型、浸渍糜烂型且受累面积较大，或合并有其他不利于足癣治愈的系统性疾病的患者，调查显示仅有7%左右的患者接受了口服治疗[2]。90%的足癣患者选择外用抗真菌药物治疗，调研显示外用咪唑类药物占绝对的优势，使用最多的药物为咪康唑 (47.9%)，其次为特比萘芬、曲安奈德益康唑、复方酮康唑、联苯苄唑等[2]；这类药物治疗足癣的疗程需要4周才能达到理想的疗效[4]，然而55%的患者使用外用药物坚持不到1周[2]。防治复发的方法一般是建议患者局部环境干预，即不与他人共用日常生活物品，穿透气性好的鞋袜，并保持鞋袜的清洁干燥等[4]，目前尚未有药物干预的报道。

硝酸硫康唑是咪唑类衍生物，具有广谱抗真菌作用，作用机制与其他咪唑类化合物相同，能选择性抑制真菌壁麦角固醇合成，改变细胞膜通透性而使真菌死亡[5]。血浆浓度在涂抹24 h后达到峰值，之后缓慢下降，其透皮吸收率为8.7%～11.3%[6]。早在20世纪80年代即有1%硝酸硫康唑软膏与1%克霉唑软膏的随机双盲对照试验，显示硫康唑对红斑、鳞屑、瘙痒等症状的改善显著早于对照组[7]；与1%益康唑软膏[8]的随机双盲对照研究显示硫康唑组治疗后复发率较低。本研究共入组76例硝酸硫康唑喷雾剂及37例硝酸咪康唑乳膏患者，临床有效率在2周时分别为57.9%和43.2%，在4周时分别为92.1%%和81.1%，与以往唑类药物的临床有效率一致[9]。硝酸硫康唑喷雾剂组治疗过程中2例 (2.6%)患者出现局部灼热感，未经特殊处理继续应用后好转。硝酸硫康唑喷雾剂的喷雾剂剂型相对于临床上常用抗真菌药物的软膏类剂型，减少了后者药物涂抹后的需要等待才能穿鞋袜的时间，对于浸渍糜烂和/或水疱的足癣患者溶液制剂应用更方便且效果显著。

环境因素在足癣发病中起一定作用，湿热地区和高温季节是皮肤癣菌感染高发的诱因。在一级城市和二级城市中进行的调查显示，被访足癣患者平均每年发作约4次,其中近50%的被访患者平均每年发作3次及以上,14.9%的被访患者平均每年发作6次以上[10]。在足癣治疗期间和治疗后仅少数患者消毒鞋子 (9.3%)和袜子 (12.8%)，23.8%的患者与家人共用拖鞋[2]。共用鞋袜，赤足在公共浴室、健身房、游泳池等公共设施上行走等密切接触病原菌的情况下易被感染。吴冰等[11]通过叮嘱患者不与他人共用日常生活物品，穿透气性好的鞋袜，并保持鞋袜的清洁干燥等方法控制足癣治疗环境与无特殊要求的足癣患者同时应用抗真菌药物治疗，发现改善足部环境, 有助于足癣彻底治愈。本研究对于临床痊愈的患者继续给予喷洒1%硝酸硫康唑喷雾剂的方法临床干预局部环境，研究结果显示30例继续干预的患者复发率为10%，与未进行干预的患者复发率26.7%相比具有统计学差异，说明局部环境抗真菌干预能明显降低足癣的复发率。这也提示我们临床医生，在应用抗真菌药物治疗足癣疾病的同时，需要关注患者本身接触的局部环境的抗真菌治疗，建议患者对每天穿的鞋袜进行喷洒抗真菌药物的临床干预。

本研究发现1%硝酸硫康唑喷雾剂外用治疗足癣安全有效，局部环境的抗真菌干预能降低足癣患者的复发率，值得临床推广及应用。此项研究采用的随机数字表法对照研究，但两组药物未实行盲法对照，可能会出现信息偏倚。