耐药肺结核患者化疗后发生药物性肝损伤的临床特点分析

葛燕萍 张少俊 姚岚 何娅 范琳

结核病是严重危害人类健康的慢性传染病。近年来，耐药和耐多药现象日益严重。WHO全球结核病监测报告公布，2015年全球新发耐多药肺结核(MDR-PTB)患者48万例，疫情控制不容乐观[1]。MDR-PTB患者的平均治疗成功率仅为52%[2]，治疗过程中药物不良反应是导致治疗成功率低的危险因素之一[3]。

耐药肺结核治疗中最常见的药物不良反应是药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，不同国家报告的抗结核药物DILI的发生率为2%～30%。我国抗结核药物所致DILI的发生率为8%～30%，这种差异可能与种族、社会经济状况、地理位置及病毒性肝炎的流行状况等因素相关[4]。

为了解耐药肺结核患者发生DILI的临床特点，笔者对2008年1月1日至2014年12月31日在上海市肺科医院诊治、发生DILI的耐药肺结核患者的病史资料进行了回顾性分析。

资料和方法

一、研究对象

收集2008年1月1日至2014年12月31日在上海市肺科医院结核科收治的所有耐药肺结核患者，共计2767例，其中发生DILI者387例，占13.99%(387/2767)。所有患者的治疗方案根据《耐药结核病化学治疗指南(2015年)》[5]制订，抗结核治疗同时均予预防性保肝治疗。

1.入组标准：(1)抗结核药物治疗前肝功能均正常，整个抗结核药物治疗期间发生过DILI者；(2)所有患者均经痰MGIT 960液体培养及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)确诊为耐药肺结核，具体操作参见《结核病诊断细菌学检验规程》[6]；(3)治疗随访的资料保存完整者。以上条件均需同时满足。

2.排除标准：有以下任意一项者即排除。(1)有长期饮酒史者；(2)抗结核药物治疗的同时使用其他对肝脏有损伤的药物者；(3)并发HIV感染者；(4)肝硬化者。

二、研究方法

1.耐药肺结核分类标准：参照《耐药结核病化学治疗指南(2015年)》[5]定义。(1)单耐药结核病(mono-resistance tuberculosis，MR-TB)：仅对一种一线抗结核药物耐药。(2)多耐药结核病(polydrug-resistance tuberculosis，PDR-TB)：对一种以上一线抗结核药物耐药(不包括同时对异烟肼和利福平耐药)。(3)耐多药结核病(multidrug-resistance tuberculosis，MDR-TB)：至少同时对异烟肼和利福平耐药。(4)广泛耐药结核病(extensive drug-resistance tuberculosis，XDR-TB)：在同时对异烟肼和利福平耐药基础上，还对任何氟喹诺酮类药物和3种二线抗结核药物注射剂(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一种耐药。

2.DILI诊断标准：参照《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》[7]的诊断标准，规定如下。治疗前肝功能正常；应用抗结核药物后出现血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)检测达2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素(DBIL)>2倍ULN，或天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBIL)同时升高，且至少一项>2倍ULN；通过检测病毒相关指标、服药史等临床资料，除外其他原因(包括病毒性肝炎复发、结核病本身)所致肝损伤；停药或减量后上述肝功能指标好转。

3.临床检查项目：所有患者治疗前均行肝功能、肝炎病毒血清指标[乙型肝炎(乙肝)、丙型肝炎]、肝胆脾彩色超声检查。抗结核药物治疗2周、1个月后每月行肝功能检查。如肝功能异常，则再次复查肝炎病毒血清指标及肝胆脾彩色超声检查，以排除非药物因素所致肝损伤。

三、耐药肺结核患者治疗转归

参照《耐药结核病化学治疗指南(2015年)》[5]定义。(1)治疗成功包括：①治愈：患者完成疗程，连续3次痰培养阴性，每次至少间隔30 d，且不伴有临床症状的加重。②完成治疗：患者完成疗程，但缺乏细菌学检查结果，未达到治愈标准。(2)不良转归包括：①死亡：治疗过程中由于任何原因死亡。②失败：因严重药物不良反应导致被迫终止治疗或永久性更改治疗方案(更换方案中2种以上药物)，或痰培养再次阳性并经药敏试验证实为耐药，或影像学检查发现病灶进展并排除感染等其他可能因素。③丢失：治疗中断连续2个月或以上。

四、统计学处理

采用Excel 2007软件录入患者信息，使用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计数资料的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、发生DILI的耐药肺结核患者基本情况

387例发生DILI的患者中，男252例(65.12%)，女135例(34.88%)，男∶女约为1.87∶1，平均年龄(43.27±0.54)岁；其中MR-TB患者45例(11.63%)，PDR-TB患者107例(27.65%)，MDR-TB患者136例(35.14%)，XDR-TB患者99例(25.58%)。

二、耐药肺结核患者发生DILI的时间分布

耐药肺结核患者在抗结核药物治疗的整个周期内都会发生DILI。387例患者中，有258例(66.67%)在开始抗结核药物治疗≤1个月发生DILI；有83例(21.45%)在1～个月阶段发生DILI；有17例(4.39%)在2～个月阶段发生DILI；治疗≥3个月后发生DILI者有29例(7.49%)，见表1。

三、耐药肺结核患者发生DILI对治疗过程及转归的影响

1.耐药肺结核患者发生DILI后对治疗的影响：387例耐药肺结核患者发生DILI后，267例(68.99%)并未停止抗结核药物治疗(包括维持原治疗方案、未停用抗结核药物但调整了药物剂量)；120例(31.01%)因DILI停止抗结核药物治疗(包括更换或停用导致DILI的抗结核药物)。根据耐药肺结核分类，33例(73.33%)MR-TB患者未停止治疗，71例(66.36%)PDR-TB患者未停止治疗，95例(69.85%)MDR-TB患者未停止治疗，68例(68.69%)XDR-TB患者未停止治疗；4类患者未停止治疗比率比较，差异无统计学意义(χ2=0.80，P=0.851)，见表2。

2.耐药肺结核患者发生DILI后对治疗转归的影响：387例发生DILI的耐药肺结核患者中，182例(47.03%)患者治疗成功，达到治愈或完成治疗标准。其中，MR-TB患者的治疗成功率为53.33%；PDR-TB患者的治疗成功率为61.68%；MDR-TB患者的治疗成功率为47.79%；XDR-TB患者的治疗成功率为27.27%。4类患者治疗成功率比较，差异有统计学意义(χ2=25.48，P<0.01)，见表3。进一步对MR-TB、PDR-TB、MDR-TB组与XDR-TB组治疗成功率进行两两比较，三组治疗成功率均高于XDR-TB组，差异均有统计学意义(χ2值分别为9.19、24.59、10.13，P值均<0.01)。

表1 耐药肺结核患者发生DILI的时间分布

表2 不同类型耐药肺结核患者发生DILI后未停止治疗的情况

表3 不同类型耐药肺结核患者发生DILI后对治疗转归的影响

表4 并发与未并发病毒性肝炎的耐药肺结核患者的治疗转归比较

四、并发病毒性肝炎对耐药肺结核患者治疗转归的影响

387例患者中，122例(31.52%)并发病毒性肝炎，265例(68.48%)未并发病毒性肝炎。122例并发病毒性肝炎者，其治疗成功率为38.52%；265例未并发病毒性肝炎者，其治疗成功率为50.94%，高于并发病毒性肝炎的耐药结核病患者。两组治疗成功率比较，差异有统计学意义(χ2=5.17，P=0.023)，见表4。

讨 论

DILI是抗结核药物治疗过程常见的药物不良反应，而耐药结核病患者治疗难度大、疗程长、治愈率低，DILI的发生则影响了耐药结核病患者治疗的顺利进行、增加了治疗难度，还可能影响最终的治疗效果。有文献报道，抗结核药物导致患者肝损伤的发生率在10%～30%[8]。本研究调查数据显示，耐药结核病患者DILI的发生率为13.99%，表明耐药结核病患者接受抗结核药物治疗后DILI的发生仍然比较常见，需引起临床医生的高度重视。我国病毒性肝炎发病率高，部分患者在使用抗结核药物之前可能已经并发各种类型的病毒性肝炎，导致抗结核药物治疗过程中更易发生DILI，影响耐药肺结核患者的治疗转归。因此，正确认识及评估耐药肺结核患者治疗过程中DILI的特点，是顺利完成化疗方案，提高治疗成功率的关键。

本研究发现，发生DILI的耐药肺结核患者中，PDR-TB、MDR-TB及XDR-TB患者分别占27.65%、35.14%及25.58%，这可能与PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB治疗需联合应用更多种药物有关。但本研究未统计PDR-TB、MDR-TB及XDR-TB在整个耐药肺结核患者中的构成比，可能对结论有一定影响。

DILI最常发生在服用抗结核药物3个月内，分别在1～2周和2个月左右出现高峰期，尤其是超敏反应导致的肝损伤易在5～35 d出现[9]。本研究387例耐药肺结核患者中，有66.67%患者在开始抗结核治疗的1个月以内出现DILI，21.45%患者在治疗1～2个月出现DILI。这一结果与朱薇珊和张斌[10]报道抗结核药物所致DILI主要发生在开始治疗的2～4周相一致。苏伟等[11]也报道MDR-TB患者发生药物不良反应中DILI位列第二，其中49.0%发生在治疗1个月内。由此可见，耐药肺结核患者在开始抗结核药物治疗1～2个月内易发生DILI，在抗结核治疗最初的1～2个月应严密监测患者的肝功能指标，即使患者未出现肝功能损伤的临床症状。

本研究纳入的387例发生DILI的耐药肺结核患者治疗成功率为47.03%，其中MDR-TB的治疗成功率47.79%,与WHO报道[2]的MDR-TB平均52%的治疗成功率接近。可见，耐药肺结核发生DILI后对整个治疗转归的影响不大，且大部分患者ALT<3倍ULN或TBIL<2倍ULN时，不需要停止治疗。本研究中68.99%患者出现DILI后并未停止抗结核药物治疗，这可能也是虽然发生了DILI，但耐药肺结核患者的整个治疗转归并未受到影响的原因之一。Keshavjee 等[12]研究亦认为，DILI并不影响耐多药结核病患者的预后，与本研究结果一致。

有研究发现，抗结核药物治疗过程中出现一过性肝功能异常的情况较多，这一现象可能为肝脏的适应性反应，可暂时不停用抗结核药物并密切随访肝功能[13]。本研究中，68.99%的耐药肺结核患者发生DILI后并不需要停止抗结核药物治疗。部分患者在加强保肝治疗的同时维持原治疗方案，部分患者调整了抗结核药物的剂量，通过上述处理后患者肝功能均能够恢复正常。由此提示，在耐药肺结核的治疗过程中，正确判定停药时机很重要，要避免因过早停药而影响疗效，从而提高治疗成功率。耐药肺结核患者在抗结核药物治疗过程中必须严密监测肝功能变化，对肝功能异常但无相应临床症状和体征的患者，建议每周检查1次肝功能，同时维持原治疗方案不变；检测发现有轻度肝损伤，但患者无临床症状或仅有轻微症状时，建议调整部分抗结核药物的剂量；检测发现为中重度肝损伤及发生肝衰竭时，应停用所有可能引起肝损伤的药物，并积极采取保肝治疗。

有研究表明，年老、儿童、消瘦、低蛋白血症、肺部病灶严重、血行播散性肺结核、并发肝炎病毒感染是发生抗结核药物性肝损伤的高危因素，有肝脏基础疾病是独立的危险因素之一[14]。我国为乙肝高发的国家，乙肝表面抗原携带率为7.18%，在并发乙肝病毒感染的患者，其肝损伤的发生更加突出[15]。本研究发现，并发病毒性肝炎的耐药肺结核患者治疗成功率仅为38.52%，明显低于未并发病毒性肝炎者的50.94%。由此可见，并发病毒性肝炎将直接影响耐药肺结核患者的治疗转归，降低其治疗成功率。雷建平等[16]研究亦发现，肺结核并发乙肝感染者抗结核药物治疗后肝损伤发生率明显高于非并发乙肝感染者。肝脏基础疾病可增加抗结核药物治疗后发生DILI的风险。因此，对于并发病毒性肝炎患者，建议治疗后前2个月每周检测1次肝功能指标，以后每2周检测1次；在抗结核药物治疗的同时应至综合性医院传染科就诊，如查及肝炎病毒具有复制性，应同时进行抗病毒治疗，以减少肝损伤的发生。

综上所述，发生DILI的耐药肺结核患者中，PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB患者的比例较高。绝大部分患者DILI发生在抗结核药物治疗1～2个月内，尤其是开始治疗的1个月内，因此在此期间建议对患者每2周检测1次肝功能指标，对于并发病毒性肝炎者应每周检测1次，即使患者未出现肝功能损伤的临床表现。耐药肺结核患者发生DILI后对整个治疗的转归影响不大，且大部分患者不需要停止治疗。另外，并发病毒性肝炎会降低耐药肺结核患者的治疗成功率；对于检测确定有肝炎病毒复制者，在抗结核药物治疗同时应积极进行抗病毒治疗。