右美托咪定对腹腔镜直肠癌根治术患者炎性反应及改善术后肺功能的效果

任伟荣，张利佳，高彦东

直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，经腹直肠癌根治术作为目前直肠癌手术的标准术式，已经在世界范围内广泛应用[1-2]。相关文献报道其手术切除标本的直肠系膜不完整或肠管破损会增加局部复发风险，特别是中低位直肠癌、肥胖、肿瘤巨大的患者[3]。近年来，随着腹腔镜技术不断发展和完善，腹腔镜技术在直肠癌患者的手术治疗中得到广泛应用。相比传统开腹直肠癌根治术，腹腔镜直肠癌根治术最大限度地保留肛门和保护盆腔的神经有明显优势，可以有效降低局部复发率，但腹腔镜手术在气腹充气及放气过程中可诱发腹内脏器缺血再灌注损伤，从而引发炎性反应甚至造成远隔器官损伤，肺是其中易受损器官之一[4-5]。有研究报道，在腹腔镜直肠癌根治术患者麻醉期间应用右美托咪定进行麻醉维持有细胞保护和抗炎作用，可以有效减轻气腹导致的肺损伤[6]。本研究拟此作为课题进行研究，为右美托咪定应用于直肠癌患者的临床治疗提供参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2015年1月—2017年2月我院收治的腹腔镜直肠癌根治术92例。纳入标准：①所选患者经直肠内镜和组织活检检查证实为原发性直肠癌；②患者及其家属对研究内容和治疗风险充分了解，自愿签署知情同意书，同意进行治疗研究。排除标准：①既往有结直肠手术史；②合并严重的慢性心脑血管、肝胆、肾脏疾病、恶性肿瘤或免疫缺陷疾病；③意识、精神障碍；④因急性肠梗阻、穿孔、出血行急诊手术者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥患者由于一些原因，中途退出和改变治疗方案者；⑦对本研究药物存在过敏史或药物禁忌证。按治疗方法分为研究组和对照组，每组46例。研究组男25例，女21例，年龄46～73(59.16±8.24)岁，根据美国麻醉医师协会(ASA)分级[7]可分为Ⅰ级22例，Ⅱ级24例；对照组男26例，女20例，年龄47～74(59.27±8.13)岁，根据ASA分级可分为Ⅰ级23例，Ⅱ级23例。2组性别、年龄、ASA分级等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所选患者术前均禁食、禁饮6～8 h，在入手术室后，在局麻下快速为患者建立静脉通路，并留置静脉针，静脉注射丙泊酚(Fresenius Kabi AB，批准文号：国药准字J20080023，规格：20 ml：0.2 g)2 mg/kg+咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H10980025，规格：1 ml：5 mg)0.1 mg/kg，面罩吸氧，氧流量5 ml/min，待患者安静入睡后，连接心电监护仪和脑电双频指数(BIS)监测仪监测心率、平均动脉压(MAP)、脑电双频谱指数(BIS)、血氧饱和度(SpO2)等生命体征，打开静脉微量注射泵。研究组麻醉诱导前10 min泵入盐酸右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20090248，规格：2 ml：200 g)负荷剂量0.3 μg/kg，随后持续泵入0.4 μg/(kg·h)至手术结束前30 min。对照组麻醉诱导前10 min给予等量的生理盐水代替。2组均采用相同药物进行麻醉诱导及维持，麻醉诱导给予静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg，丙泊酚1.5～2.0 mg/kg，顺苯磺酸阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20060869，规格：10 mg)0.2 mg/kg，瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20030197)0.2 μg/(kg·min)，3 min后在可视喉镜下完成气管插管，接Ohmeda麻醉机容量控制模式通气，潮气量8 ml/kg，维持二氧化碳分压(PETCO2)于35～38 mm Hg。麻醉维持予1%～2%七氟醚吸入，静脉注射盐酸丙泊酚4～5 mg/(kg·h)，间接静脉注射顺苯磺酸阿曲库铵5 mg，间隔1 h硬膜外注射利多卡因(晋城海斯制药有限公司，批准文号：国药准字H14023559，规格：2 ml：4 mg)5 ml。

1.3观察指标

1.3.1术中心率及MAP：观察记录2组麻醉诱导前即刻(T0)、气管插管即刻(T1)、建立气腹时(T2)、手术结束即刻(T3)、拔管即刻(T4)这5个时间点的心率和MAP变化情况。

1.3.2炎性因子检测：所选患者于上述5个时间点分别抽取静脉血2 ml，置于抗凝管中，在4℃条件中以3000 r/min的速度离心10 min，取上清液分装于Eppendorf管中并标记，置-80℃冰箱冷冻保存，待测。白介素-6(IL-6)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)均采用美国贝克曼库尔特有限公司生产的UniCel DxI 800全自动免疫发光分析仪通过酶联免疫吸附试验(ELISA)进行检测，试剂盒均由北京福瑞生物工程公司提供；C反应蛋白(CRP)采用散射比浊法进行测定，试剂盒由福建迈特生物工程有限公司提供；所有细胞因子的具体操作严格按照试剂盒使用说明进行。

1.3.3肺功能指标检测：所选患者于手术结束后同时行动脉血气分析，计算呼吸指数(RI)和肺泡-动脉氧分压差[P(A-a)O2]。

1.3.4不良反应：比较2组术后不良反应发生情况。

2 结果

2.1术中不同时间段心率和MAP比较 研究组T0～T4时点心率和MAP比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组T1～T4时点心率均低于对照组(P<0.05)；对照组T1～T4时点心率高于T0时点(P<0.05)。研究组T1～T4时点MAP低于对照组，对照组T1～T4时点MAP均高于T0时点(P<0.05)。见表1。

表1 2组腹腔镜直肠癌根治术术中不同时间段心率和平均动脉压变化情况

注：研究组麻醉诱导前10 min泵入盐酸右美托咪定，对照组麻醉诱导前10 min给予等量的生理盐水代替；T0为麻醉诱导前即刻，T1为气管插管即刻，T2为建立气腹时，T3为手术结束即刻，T4为拔管即刻；与对照组比较，aP<0.05；与T0比较，cP<0.05

2.2术中不同时点炎性因子水平比较 研究组T0～T4时点IL-6、TNF-α及CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组T1～T4时点IL-6、TNF-α及CRP水平均高于T0时点(P<0.05)。研究组T1～T4时点IL-6、TNF-α及CRP水平均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组腹腔镜直肠癌根治术术中不同时点炎性因子水平变化情况

注：研究组麻醉诱导前10 min泵入盐酸右美托咪定，对照组麻醉诱导前10 min给予等量的生理盐水代替；T0为麻醉诱导前即刻，T1为气管插管即刻，T2为建立气腹时，T3为手术结束即刻，T4为拔管即刻；IL-6为白介素-6；TNF-α为肿瘤坏死因α；CRP为C反应蛋白；与T0时点比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

2.3治疗前后肺功能指标比较 治疗前，2组RI和P(A-a)O2肺功能指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；研究组治疗前后RI和P(A-a)O2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗后RI和P(A-a)O2水平高于治疗前(P<0.05)；研究组治疗后RI和P(A-a)O2水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4不良反应发生情况 经治疗后，2组均出现不同程度的不良反应，研究组心动过缓和寒战各2例，心动过速和恶心呕吐各1例，不良反应发生率为13.04%；对照组心动过缓和恶心呕吐各4例，寒战3例，心动过速2例，不良反应发生率为28.26%。观察组不良反应发生率低于对照组(χ2=0.036，P<0.05)。2组不良反应均较轻微，经对症治疗或用药时间延长，大部分不良反应均得到缓解。

表3 2组腹腔镜直肠癌根治术治疗前后肺功能指标比较

注：研究组麻醉诱导前10 min泵入盐酸右美托咪定，对照组麻醉诱导前10 min给予等量的生理盐水代替；与治疗前比较，aP<0.05;与对照组比较，cP<0.05

3 讨论

随着生活水平的提高，直肠癌发病率逐年升高。相关研究报道，直肠癌发病率已经位列第三，仅次于肺癌与胃癌，将来很有可能超过肺癌与胃癌的发病率位列第一[8]。直肠癌病因目前临床未明确指出，但有大量研究报道其可能病因与生活环境、饮食习惯、家族遗传因素等有关[9-11]，其治疗方法主要是以外科手术为主，辅助化疗、放疗综合治疗[12-13]。随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜直肠癌根治术开启了直肠癌治疗的新时代，取得了良好效果[14]。目前，国内结直肠外科专家通过会议讨论，初步达成了共识意见，经初步研究结果显示该手术安全可行[15]。因直肠癌位置的特殊性，其深入盆腔，解剖关系复杂，容易导致患者肺功能下降及炎性因子大量释放，影响肺的正常通气功能，从而增加手术风险，影响患者生活质量[16-17]。有临床研究报道，直肠癌患者在机械通气过程中，肺泡由于过度扩张和反复开放闭合，会产生切应力，同时手术刺激会导致肺萎缩而引起肺部一系列炎症级联反应，释放大量的炎性因子[18]。因此，如何有效抑制直肠癌患者炎性反应，改善直肠癌患者肺功能是目前临床研究的重点。

盐酸右美托咪定具有较强的镇痛、镇静及抗交感作用，是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂。现代药理学研究表明，盐酸右美托咪定的镇静作用主要是激动了脑干蓝斑区的α2受体，镇痛作用主要是作用于脊髓和蓝斑核，同时该药可减弱机体对刺激的应激反应，由于半衰期较短，对呼吸影响轻微，无明显呼吸抑制的不良反应[19]。本研究结果显示，研究组各时点心率、MAP水平比较差异无统计学意义，而对照组各时点心率、MAP水平比较差异有统计学意义。提示应用右美托咪定能有效地抑制麻醉和手术引起的应激反应，减少应激激素的分泌，抑制神经递质释放，达到镇静、镇痛、抗交感的作用。

CRP是一种急性时相蛋白，目前被认为是反应机体炎症损伤最直观的细胞因子[20]。IL-6主要由多种细胞合成与分泌的炎性因子，可诱导天然免疫反应，在细胞因子网络中发挥多种生物学功能。近年来有研究证实，IL-6是一种能增加生物功能的细胞因子，可促进T、B淋巴细胞的聚集、激活和分化，参与细胞免疫与体液免疫过程[21]。同时IL-6也是一种前炎性因子，当发生炎症时，IL-6不仅能够刺激肝脏产生CRP，还能直接介导炎性反应造成组织损伤[22]。TNF-α是主要由单核/巨噬细胞分泌的一种促炎性细胞因子，能够杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，同时可以通过增强其他炎症相关细胞因子或抑制抗炎性细胞因子的分泌而具有协同促炎效应，是炎性反应过程中发挥核心作用的细胞因子[23]。IL-6、CRP及TNF-α等细胞因子相互影响及相互作用组成网络系统，共同启动细胞因子的级联效应，引起炎症及免疫细胞聚集、激活及活化，易对肺和心脏等重要器官产生免疫炎症性损伤[24]。本研究结果显示，研究组IL-6、CRP及TNF-α水平低于对照组，提示采用右美托咪定进行麻醉，可在一定程度有效降低直肠癌患者术中炎性反应，改善患者炎症症状，提高患者抗炎能力。同时本研究还检测了应用右美托咪定前后直肠癌患者的动脉血气分析指标，其中RI和P(A-a)O2均是反映肺弥散功能的指标，可准确地反映肺损伤程度，2种指标的水平与肺损伤程度呈正相关，指标水平越高，说明患者肺功能越差，肺损伤程度越严重[25]。本研究结果显示，研究组治疗前后RI和P(A-a)O2水平比较差异无统计学意义，对照组治疗后RI和P(A-a)O2水平高于治疗前，研究组治疗后RI和P(A-a)O2水平低于对照组，分析其原因可能是因为右美托咪定抑制了患者炎性反应，降低了炎性因子水平，从而减轻了肺组织水肿或肺表面活性物质活性的降低，减轻了肺损伤程度。同时本研究结果显示，观察组不良反应发生率低于对照组，提示采用右美托咪定麻醉后，可以有效降低患者术后不良反应发生率，安全性较好。

综上所述，右美托咪定可有效抑制腹腔镜直肠癌根治术患者的炎性反应，减少患者炎性因子的分泌，从而改善肺脏缺血再灌注损伤，平稳呼吸力学和动脉血气指标，同时可以降低患者术后不良反应，安全性较好。但本研究样本量较小，且未对右美托咪定的具体抗炎机制进行主客观评价，因此，还需后续进一步大样本的随机双盲对照研究。