活血化瘀类中药注射剂不良反应61例报告分析

1.广东省阳江市中医医院，广东 阳江 529500；2.广东省阳江市人民医院，广东 阳江 529500

活血化瘀药是一类能疏通血脉、祛除瘀血，临床用于治疗血瘀证的药物[1]。而活血化瘀类中药注射剂是根据传统的中医药理论，结合现代生产工艺经过提取、纯化等途径制成的注射剂型[2]。活血化瘀类中药注射剂具有很好的祛瘀生新、活血行气、调理脏腑的功能，临床应用极其广泛。但是在临床中，活血化瘀类中药注射剂治疗也可能会出现不良反应[3]。随着活血化瘀类中药注射剂被广泛应用于临床以及药监部门对ADR监测力度的加大，此类注射剂不良反应报告例数也在逐年增多，其安全性受到了一定的关注。为了进一步了解我院活血化瘀类中药注射剂不良反应的特点及规律，为临床合理用药及安全性评价提供科学的参考依据，现将我院2012年至2016年上报的61例活血化瘀类中药注射剂ADR作为研究对象，并进行回顾性统计、分析，现报道如下。

1 资料与方法

我院2012年1月至2016年12月上报广东省ADR监测中心的活血化瘀类中药注射剂不良反应共61例。采用Excel表和手工筛选的方法对所有ADR报告中所涉及的患者年龄、性别、原患疾病、ADR发生时间、严重程度、涉及的药品品种、累及器官/系统及临床表现、转归等进行统计、分析。

2 结果

2.1 发生ADR患者的基本情况 61例ADR报告中，患者药物过敏史不详的有48例(占78.69%)，无药物过敏史的有13例(占21.31%)。患者男性28例(占45.90%)，女性33例(占 54.10%)，女性稍多于男性，男、女比例为0.85∶1。年龄区间为15岁～89岁，从年龄分布上看，大于60岁的有37例(占 60.66%)，所占比例最高。见表1。

表1 发生ADR患者的性别与年龄分布

2.2 发生ADR患者原患疾病的分布情况 活血化瘀类中药注射剂在内科、外科、骨伤科系统的疾病中广泛应用。本次调查的61例ADR报告中，骨伤科与外科患者30例(占49.18%)，内科患者28例(占45.90%)，其他疾病患者3例(占4.92%)。内科患者中冠心病、高血压等心血管疾病患者15例，脑梗塞、脑动脉硬化等脑血管疾病11例，肿瘤患者1例，上呼吸道感染1例。

2.3 ADR发生时间的分布情况 61例ADR报告中，最快者在用药后5 min内发生ADR，最慢者1h以上。在报告不良反应发生时间的34例中，1 h内发生ADR的病案占67.65%，其中发生在30 min以内者16例(47.06%，16/34)，未具体说明ADR发生时间者27例，见表2。

2.4 ADR报告的情况 在61例ADR报告中，报告评价为很可能的有38例(占62.30%)，评价为可能的有23例(占37.70%)。报告类型一般的ADR占大多数，有58例(包括一般的、新的一般的ADR)；新的严重的ADR有3例。61例ADR中，患者经及时停药、对症治疗后，好转的有16例(占26.23%)，痊愈的有45例(占73.77%)，未出现药物后遗症或死亡病例。见表3。

表2 ADR发生时间分布

表3 活血化瘀类中药注射剂致ADR的类型分布

2.5 引发ADR的用药品种分布情况 61例ADR个案共涉及9个注射剂品种，其中红花注射液所致ADR报告例数最多，有20例，其次是注射用血栓通有13例。患者原发疾病为心脑血管病及骨伤、外科疾病的共56例，构成比为91.80%。见表4。

2.6 ADR累及器官/系统及临床表现 中药注射剂不良反应常涉及多系统、多器官[4]。根据《WHO药品不良反应术语集》ADR分类方法，将61例ADR个案进行统计、分类。报告中，全身性损害病例最多，共41例，占44.09%，临床主要表现为寒战、发热，提示寒战、发热是临床比较常见的。其次是心血管损害和皮肤及附件损害。见表5(因部分中药注射剂同时出现2种及以上的ADR临床表现，所以分别进行统计后总例数>61)。

表4 引发ADR的用药品种分布

表5 中药注射剂ADR累及器官/系统及临床表现

2.7 严重的ADR报告情况 61例ADR报告中，严重的ADR 共有3例，占全部报告的4.92%。其中用药分别为红花注射液、舒血宁注射液及疏血通注射液，经及时对症处理后患者均治愈。对于引起严重ADR病例的药品、患者基本情况、临床表现及转归,见表6。

表6 严重ADR的药品、患者的基本情况、临床表现及转归

3 讨论

3.1 ADR与性别、年龄的关系 61例ADR病例中，男性患者与女性患者比例基本相当(0.85∶1)，女性患者ADR发生率略高于男性。从年龄分布看，ADR可发生于各个年龄段，报告中年龄最小者15岁，最大者89岁。表1显示， 61例ADR患者中大部分为中老年人，而60岁以上老年人又是ADR的高发人群，这与有关文献[5]报道的内容一致。由此可见，年龄是引起活血化瘀类中药注射剂ADR的一个重要因素。主要原因可能与老年人自身的生理特点及该类注射剂的适应证有关：(1)老年人基础疾病较多，用药品种多，用药时间较长，容易出现药物相互作用和蓄积[6]；(2)老年人存在不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等生理特点，药物不良反应的发生率也较高[7]。(3)活血化瘀类中药注射剂多用于心脑血管病及骨伤科某些有瘀血表现者，而本次调查的61例个案中患者原发疾病涉及心脑血管病及骨伤科疾病的构成比为91.80%。而这两种疾病常好发于老年人，故老年患者使用该类注射剂的频率较高，随之发生ADR的机率就相应增高。因此，老年患者在用药时需结合自身生理、病理特点选择合适的药物及适当的给药剂量，避免超剂量或超疗程连续用药。在用药过程中应密切观察老年患者等特殊人群的用药反应并加强ADR监测。

3.2 ADR与过敏史的关系 中药注射剂容易出现不良反应也与患者的药物不良反应史和家族史、遗传因素、体内代谢酶的高低及免疫系统功能强弱的差异有关[8]。由于既往有药物过敏史患者再次使用致敏药物时发生ADR机率较高。而本次调查的61例ADR个案中，大部分患者药物过敏史不详,提示医生在用药前应注意询问患者的既往药物过敏史及家族过敏史等，有药物过敏史者应慎重用药。

3.3 ADR发生时间分布 吴嘉瑞等[5]研究表明，中药注射剂的ADR发生时间较快，多在给药1 h内。

而本次调查结果显示，在报告ADR发生时间的34例个案中，1 h内发生ADR的病案占67.65%，这与上述研究表明的内容一致。其中用药后30 min内发生ADR占47.06%。另外，有关文献[9]报道 1例患者在连续用药16 d、停用28 d后，再次用药即发生严重ADR，表明中药注射剂ADR有一定的潜伏期。因此，临床在使用中药注射剂时，尤其是在患者开始给药一段时间(特别是首次用药30 min内)，应加强用药监护，对已连续多次用药后的患者的用药过程也应密切注意，如发现异常应立即停药，并积极采取救治措施，以防ADR的加重。

3.4 ADR与药品品种的关系 61例ADR个案中，报告例数最多的为红花注射液(20例)，其次是注射用血栓通(13例)及冠心宁注射液(9例)，但此3个注射剂品种所引发的ADR分别是涉及不同厂家或同一厂家不同批次的产品。这3个品种引发的ADR占总数的68.85%，这可能与这几个品种在临床上应用率较高及药物本身组成特性有关。以ADR发生率最高品种红花注射液为例，红花注射液是以中药材红花的有效成分精制而成，主要成分有红花黄色素、红花苷、红花多糖、红花醌苷和新红花苷等。该药中含有的蛋白质，由静脉直接进入血液则可引起过敏；树脂及荜酸盐能产生脏器损伤；鞣质进入机体后也可引起变态反应和血球凝集等[10]。因此，使用活血化瘀类中药注射剂时，应注意药物本身的组成特性并重视患者的个体差异，确保患者用药安全。

3.5 ADR累及器官/系统及临床表现 由表5可见，61例ADR累及多器官或系统，以全身性损害病例最多，其次是心血管损害和皮肤及附件损害，这与赖剑锋的研究[11]中131例活血化瘀中药注射剂不良反应主要表现为全身性损害的结果一致。61例ADR的临床表现以寒战、发热居多，可能原因为：①活血化瘀中药注射剂，其主要成分为活血行气的药品，长时间应用易耗散气血，引起气血亏虚等证候，患者易出现发热、烦躁等证[12]。②中药注射剂在生产过程中加入的辅料，以及药物本身经过加热、纯化等工艺产生的物理/化学的变化，形成的杂质可能成为新的过敏原，发生不良反应。③寒战、发热在临床上比较容易被发现故上报例数较多。中药注射剂ADR表现多数情况下较轻微且可逆，预后良好，但在临床治疗中直接影响患者用药的依从性。因此，医护人员对用药后的患者应多观察，在长期用药后要注意定期复查血、尿常规及肝肾功能等，以减少ADR的发生。

综上所述，“是药三分毒”， 活血化瘀类中药注射剂在发挥防病治病的同时也可能会产生毒副作用，导致中药注射剂不良反应的原因极其复杂。因此，临床使用活血化瘀类中药注射剂时，需遵循中医药理论指导及《中药注射剂临床使用基本原则》，严格按照药品说明书规定的功能主治辨证用药，严格掌握药品的用法用量，选择合适的给药途径。在用药前要注意询问过敏史，用药过程中要加强用药监护，并重视患者个体差异，对老人、儿童等特殊人群要慎重用药，尽可能的避免或减少不良反应的发生。