肝移植患者人类微小病毒B19感染与相关贫血的临床特点分析

蒋 密， 罗楚彬， 战 昊， 胡 博， 黄晓武， 周 俭， 樊 嘉， 孙绮蛮*

1. 复旦大学附属中山医院输血科，上海 200032 2. 复旦大学附属中山医院肝外科，上海 200032

HPV B19是一种单链小DNA病毒，与人类多种疾病相关[1]。感染HPV B19后，症状一般且自限。但是，免疫抑制的患者感染HPV B19病毒后，会发生以贫血、发热为主的多种并发症[2]。其中，纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia, PRCA)以骨髓红系造血障碍为特征。目前，肝移植术后HPV B19感染致PRCA在国内很少报道，其治疗也无统一标准。因此，本研究回顾性分析了19例肝移植术后HPV B19感染致PRCA的病例的临床特点、诊断方法、治疗过程和预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年7月至2017年3月在本院行肝移植术后出现重度贫血的63例患者的临床资料，均常规接受抗排异治疗。

1.2 纳入标准 (1)临床上出现明显贫血症状；(2)短期内血红蛋白进行性下降，排除失血等因素；(3)实时定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR)检测HPV B19 DNA阳性。

1.3 治疗方案 对于诊断为HPV B19相关PRCA的患者，主要治疗方法为早期应用静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins, IVIG)，同时调节免疫抑制剂方案。具体方案为：(1)予以IVIG大剂量冲击治疗，每天400 mg/kg，连续应用10 d；(2)根据患者免疫功能、肌酐清除率等调整抗排异药物；(3)给予输血、促红细胞生成、吸氧等支持治疗。

2 结 果

2.1 一般资料 63例患者中，19例(30.16%)诊断为HPV B19感染相关的PRCA；其他44例患者HPV B19 DNA阴性，结合临床表现考虑为失血、缺铁等原因引起的贫血。19例HPV B19感染致PRCA患者中，男性17例，女性2例，年龄19～64岁，平均年龄(48.11±11.67)岁；除1例患者外，所有患者在移植后2个月内诊断为PRCA。19例患者的一般资料见表1。

表1 患者的一般资料

2.2 临床特点 19例患者的血红蛋白水平下降为34～78 g/L，平均(59.21±13.52)g/L；白细胞(white blood cell，WBC)、血小板(blood platelet，PLT)水平接近正常(表2)；排除失血、缺铁等引起贫血的常见病因。PCR检测患者HPV B19 DNA阳性，HPV B19感染致PRCA诊断成立。

表2 患者PRCA治疗前后Hb、WBC和PLT的变化

Hb：血红蛋白；WBC：白细胞；PLT：血小板

2.3 治疗过程和预后 19例HPV B19感染致PRCA患者经IVIG治疗、调整免疫抑制剂(表3)、输血等支持治疗后，贫血症状得到改善，Hb水平升高为61～110 g/L，平均(87.68±15.46)g/L。

表3 患者PRCA治疗前后免疫抑制剂的调节及输血治疗

FK:他克莫司；MMF:吗替麦考酚酯；MP:甲泼尼龙；EC-MPS:麦考酚钠；RPM:雷帕霉素；CsA:环孢素

3 讨 论

HPV B19属于细小病毒科的单链DNA病毒，与人类多种疾病相关。HPV B19感染引起的临床表现与宿主的年龄和免疫状态有关[3]。HPV B19感染最常见的症状是PRCA，也有发热、关节痛和皮疹等症状[2]。PRCA按病因分类可分为原发性和继发性。其中原发性PRCA病因不明确；继发性PRCA的病因较多，常见的有自身免疫疾病、肿瘤、感染、药物、毒素和造血干细胞移植等[4]。其中，HPV B19感染和抗排异治疗是导致器官移植患者发生继发性PRCA的主要原因。免疫功能正常的人感染HPV B19后能产生特异性的IgM抗体，随后几天产生IgG抗体，从而能够清除体内的HPV B19病毒，因此一般无临床症状或仅有轻微非特异性感染症状。但是，接受免疫抑制剂治疗的器官移植术后患者，由于免疫功能缺陷或低下，不能产生有效的免疫应答，使HPV B19在体内持续性复制导致感染。HPV B19具有嗜红细胞特性，其在祖母红细胞内持续性复制能导致祖母红细胞裂解、骨髓红系增殖受抑制，最终导致PRCA[5]。目前对于肝移植术后HPV B19感染引起的PRCA的报道很少。研究[6-7]认为，器官移植术HPV B19感染的发生率约为2%。该病的较低发病率一定程度上限制了关于HPV B19感染的大规模、前瞻性的临床研究的开展。

器官移植术后患者常规接受抗排异治疗，免疫功能严重低下，此时易感染HPV B19，引起贫血、发热等症状，并且多在移植术后2个月左右出现。本研究中，所有患者均出现Hb偏低。对于确立HPV B19感染引起的PRCA诊断，首先需要排除出血、缺铁等引起贫血的常见病因。Hb下降是移植术后患者感染HPV B19的主要表现，尤其是患者Hb进行性下降且常规纠正贫血疗效不佳时，临床医师应考虑HPV B19感染的可能性。对于免疫功能正常的患者，可通过检测血清抗体诊断病毒感染[8]。但是免疫抑制患者体液免疫功能低下，体内不能产生足够抗体，因此不适合使用血清学检测诊断病毒感染。对于这类患者，可使用PCR方法检测病毒DNA协助诊断。PCR方法检测病毒DNA诊断HPV B19感染灵敏度、特异度高，有利于早期诊断[9]。一项研究发现在Hb<70 g/L的肾移植患者，PCR检测病毒DNA的阳性预测值为84.6%、阴性预测值为96.2%[10]。当患者出现不明原因的Hb水平迅速下降，排除其他导致贫血的原因后，若PCR检测病毒DNA滴度阳性，HPV B19感染致PRCA诊断则成立。当PCR检测阴性，但是临床高度怀疑为HPV B19感染致PRCA时，骨髓细胞学检查有助于诊断。HPV B19感染致PRCA的特异性骨髓象为胞内含有嗜酸性包涵体、染色质边缘化的巨大原始红细胞，红细胞系受抑制[11]。

HPV B19感染致PRCA是一种免疫性疾病，抗病毒药物不适合用于该病的治疗。目前最有效的治疗方法是IVIG疗法，IVIG含有能够中和HPV B19病毒的IgG抗体。大剂量IVIG有助于治疗HPV B19感染致PRCA[12]，但是其最佳给药剂量和给药持续时间尚未确定。现有治疗方案仅根据小规模的回顾性病例分析和患者对治疗的反应。HPV B19感染致PRCA中，IVIG目前常用剂量为400 mg/kg，连续使用10 d。部分患者在接受IVIG治疗出现PRCA复发，重复使用IVIG后症状能够得到改善[13]。本研究给患者予IVIG治疗后，患者反应良好，贫血得到纠正，临床症状改善；其中5例患者予IVIG治疗后，HPV B19 DNA滴度明显下降，HPV B19感染得到控制。

调整免疫抑制剂方案也有助于移植术后HPV B19感染治疗，例如在肾移植后患者将他克莫司改为环孢素A能提高患者的免疫能力，有助于治疗HPV B19感染[6,14]。但是，目前关于免疫抑制剂调整的时机以及具体免疫抑制剂调整的方案还未明确，这需要开展前瞻性的临床研究。

综上所述，本研究表明，对于肝移植术后或出现不明原因的贫血患者，应考虑HPV B19感染致PRCA可能。PCR检测HPV B19 DNA是诊断HPV B19感染致PRCA主要依据。该病以大剂量IVIG冲击治疗治疗为主，当PRCA复发时，可复用IVIG。早期、及时诊断和治疗HPV B19感染致PRCA，患者一般能获得良好预后。