替格瑞洛和氯吡格雷在冠状动脉旁路移植术后抗血小板治疗中应用的有效性和安全性比较

赵晨宇，李 博，朴虎林，李 丹，续晋宇，魏士博，柳克祥

(吉林大学第二医院心血管外科，吉林 长春 130041)

冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)是冠状动脉粥样硬化性心脏病，特别是冠状动脉主干血管多支病变的有效治疗方法[1]。抗血小板治疗在CABG术后治疗方案中占主体地位，在改善远期疗效、预防桥血管再狭窄等方面具有重要意义[2]。目前常用的双抗方案为氯吡格雷联合阿司匹林。但氯吡格雷作为一种前体药物，需在肝内转换，起效及停药后失效时间长，且具有抵抗现象等，其应用局限性不容忽视[3-4]。替格瑞洛是一种新型口服抗血小板药物，一方面，国外临床试验[5-7]结果证实其有效性优于氯吡格雷；另一方面，2017年中国的一项标签开放的多中心随机临床试验(DACAB)研究[8](NCT02201771)结果表明：在无额外出血风险的情况下，与阿司匹林单药治疗比较，替格瑞洛联合阿司匹林的治疗策略能明显提高CABG后患者大隐静脉桥血管通畅率。但以国人为受试群体，比较上述2种药物在CABG术后应用的有效性和安全性的研究尚未见报道。本研究回顾性分析替格瑞洛和氯吡格雷在CABG术后作为抗血小板治疗药物的有效性和安全性，以提供合理术后抗血小板治疗方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2014年7月—2016年7月本科收治的行单纯CABG患者260例。所有患者均已被告知本研究的目的及方法，并签署知情同意书。采用随机数字表产生随机序列，将患者分为2组：替格瑞洛组129例，男性95例，女性34例，平均年龄(63.40±7.83)岁；氯吡格雷组131例，男性112例，女性19例，平均年龄(63.08±9.06)岁。本研究已获得吉林大学第二医院伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：年龄>18岁；符合CABG手术指征，即经内科治疗不能改善或反复发作的心绞痛，前降支、回旋支、右冠状动脉中至少有一支近端狭窄率>70%，远端血管直径≥1.0 mm；前降支、回旋支、右冠状动脉狭窄率>50%，左心室射血分数≥30%；左主干狭窄率>50%；经皮冠状动脉血管腔内成形术术后复发狭窄者。

排除标准：急性心肌梗死患者；血流动力学不稳定者；同期行其他心脏手术者，如瓣膜手术和大血管手术等；急诊CABG；恶性肿瘤及凝血功能障碍者。

1.3 治疗方法和观察指标

1.3.1 治疗方案 全部患者均于术后当日开始给予常规治疗，包括硝酸酯类药物、他汀类药物和β受体阻滞剂等。替格瑞洛组：先给予替格瑞洛180 mg 负荷剂量，然后在服用阿司匹林100 mg·d-1的基础上接受12个月替格瑞洛90 mg、每日2次维持治疗。氯吡格雷组：先给予氯吡格雷300 mg负荷剂量，然后在服用阿司匹林100 mg·d-1的基础上接受12个月氯吡格雷75 mg、每日1次维持治疗。

1.3.2 基线资料收集 基本资料包括患者性别、年龄、75岁以上患者平均年龄、体质量、身高和体质量指数(BMI)；心血管疾病危险因素包括吸烟、糖尿病、高血压和高脂血症；既往史包括心肌梗死、冠状动脉内支架植入术(percutaneous coronary intervention，PCI)、心力衰竭、脑梗死、肾功能不全和短暂脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)。

1.3.3 观察指标 有效性相关不良事件，即主要不良心血管事件(MACE)：心血管死亡，非心血管死亡，再发心肌梗死，因再发不稳定心绞痛入院，冠状动脉血运重建，外周血管血运重建，因再发心力衰竭入院。安全性相关不良事件：呼吸困难和出血事件。根据国际多中心、大规模、随机对照临床试验(PLATO)研究[5]将呼吸困难程度分层：轻度，能够察觉到轻微呼吸困难的症状，但容易耐受，不影响正常体力活动；中度，呼吸困难影响正常体力活动，但能够耐受；重度，呼吸困难导致正常体力活动无法完成。根据PLATO 研究[5]将出血事件分为：主要危及生命的出血，包括致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、明显出血导致的血红蛋白下降(>50 g·L-1)、因出血而输血4单位或以上；次要出血指需要医学干预止血或治疗出血。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组患者随访情况

本研究最终完成随访共241例。替格瑞洛组共完成随访122例，其中在院死亡1例，因个人原因中途停药和失访6例；氯吡格雷组共完成随访119例，其中在院死亡3例，因个人原因中途停药和失访9例。

2.2 2组患者的基线资料

2组患者性别、年龄、75岁以上患者平均年龄、体质量、身高及男性患者的BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但2组女性患者BMI比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者心血管疾病危险因素如吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症以及既往史如心肌梗死、PCI、心力衰竭、脑梗死、肾功能不全和TIA情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者基线资料

2.3 2组患者MACE发生率

替格瑞洛组共发生MACE 10例(8.2%)，其中非心血管死亡1例(0.8%)，再次出现心绞痛症状8例(6.6%)，因心力衰竭再次入院1例(0.8%)，入院时心功能Ⅳ级(Killip分级)，经内科治疗后痊愈出院。氯吡格雷组共发生MACE19例(16.0%)，其中再次出现心绞痛症状8例(6.7%)，且心绞痛症状较替格瑞洛组重；再发心肌梗死3例(2.5%)，其中再次入院行PCI术2例(1.7%)，各植入支架1枚；因心力衰竭再次入院6例(5.0%)。替格瑞洛组和氯吡格雷组患者MACE发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但2组患者因心力衰竭再次入院的发生率分别为0.8%和5.0%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者MACE发生情况

2.4 2组患者安全性相关不良事件发生率

替格瑞洛组共发生安全性相关不良事件27例(22.1%)，其中出现呼吸困难症状19例(15.6%)，均表现为轻度，因可耐受未予特殊处置；出血事件8例(6.6%)，多表现为皮下、牙龈和鼻腔出血，无需医学干预。氯吡格雷组共发生安全性相关不良事件17例(14.3%)，包括出现呼吸困难症状11例(9.2%)，其中3例(2.5%)表现为重度，系统治疗后症状消失；出血事件6例(5.0%)。2组患者安全性相关不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者安全性不良事件发生情况

3 讨 论

冠状动脉粥样硬化性心脏病已成为威胁人类健康的疾病。其病理生理学基础是冠状动脉粥样硬化斑块破裂，血小板黏附、聚集和释放，凝血系统激活和血栓形成，同时可伴有血管痉挛，引起管腔明显狭窄或闭塞而导致各种心脏急性缺血综合征，包括急性心肌梗死和不稳定心绞痛等[8]。针对复杂冠心病患者，CABG是其重要治疗手段[2，9]。血小板受体拮抗药作为抗血小板聚集药，在CABG术后治疗过程中发挥重要作用。2016年美国心脏病学会科学年会上发布的最新CABG术后抗血小板治疗推荐指南[10]建议：CABG术后应给予双抗治疗1年(证据强度为Ⅰ-Ⅱb级)。目前，主要使用的血小板受体拮抗药为血小板细胞膜上二磷酸腺苷(ADP)受体亚型P2Y12的阻断剂噻吩并吡啶类药物，其典型代表药物是氯吡格雷[11]。氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是目前最常用的抗血小板治疗方案，对患者的治疗和预后产生了积极的作用[12-13]。但氯吡格雷在应用过程中表现出一些局限性，如起效慢、撤药后血小板功能恢复慢和氯吡格雷抵抗现象[4，14]等。

替格瑞洛是近年出现的新型抗血小板聚集药物[15-16]。目前，已被众多国际治疗指南[17-18]推荐用于急性冠脉综合征血运重建术后治疗。推荐依据中最为重要的一项是PLATO研究的一项子研究[19]，其结果显示：与氯吡格雷比较，替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率明显降低(9.8%和11.7%)。对于安全性，在该研究定义的主要出血方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组间比较差异无统计学意义，但替格瑞洛组呼吸困难更常见(13.8%和 7.8%)，0.9%的患者因呼吸困难中断替格瑞洛治疗。值得注意的是，在该研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组中亚裔受试者比例较少，分别仅占5.8%和6.0%。而2015年一项以日本、韩国和中国台湾地区等亚裔急性冠状动脉综合征患者为研究对象的PHILO研究[20]结果显示：替格瑞洛组和氯吡格雷组主要终点事件发生率分别为9.0%和6.3% (OR=1.47,95%CI：0.88～2.44)，主要出血事件分别为10.3%和6.8% (OR=1.54，95%CI：0.94～2.53)。该研究结果与PLATO研究[9]结果相反。同时该研究入组的中国受试者例数仅35例，且均来自台湾地区。可见关于替格瑞洛在中国CABG患者中的疗效研究较少，且中国CABG患者能否从中获益尚存争议。

本研究结果显示：替格瑞洛组患者MACE发生率为8.2%，低于氯吡格雷组(16.0%)，组间比较差异无统计学意义,与PLATO研究[19]结果相似。尽管2组患者再发心绞痛的发生率相近，但氯吡格雷组患者再发心绞痛程度分级较替格瑞洛组高。另外，氯吡格雷组患者再发心肌梗死和再次行PCI术的例数也多于替格瑞洛组，虽然组间比较差异无统计学意义，但能在一定程度上反映出应用替格瑞洛的有效性。替格瑞洛组患者因再次心力衰竭入院的发生率明显低于氯吡格雷组，后者的心力衰竭严重程度较前者高，与PLATO研究[19]结果一致。本研究中，在安全性相关不良事件方面，替格瑞洛组患者发生率为22.1%，氯吡格雷组患者发生率为14.3%,组间比较差异无统计学意义；2组患者呼吸困难事件发生率比较差异无统计学意义，其中替格瑞洛组患者呼吸困难事件发生率高于氯吡格雷组，但临床表现均为一过性和可耐受的，未予特殊处置，氯吡格雷组发生呼吸困难患者的严重程度高，可能与既往并发呼吸系统疾病有关；出血事件发生率2组间比较差异无统计学意义。

本研究结果表明：接受CABG的患者术后应用替格瑞洛联合阿司匹林行抗凝治疗的有效性与氯吡格雷联合阿司匹林方案比较无明显差异；在药物安全性方面，经统计学证实，二者也无明显差异。替格瑞洛联合阿司匹林可作为CABG术后抗凝治疗方案。但本研究的样本量较少可能对结果产生影响，故对于替格瑞洛在中国行CABG患者术后抗血小板治疗中应用的有效性、安全性和应用经验，仍需大样本研究进一步证实。