认识多囊卵巢综合征

金鸿雁

什么是多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（ Poly-cystic Ovary Syndrome，PCOS）是育龄妇女最常见的疾病，根据诊断标准的不同，人群发病率为5%～ 15%，是一种涉及内分泌、代谢和遗传等多因素的内分泌和代谢紊乱的疾病。

该疾病最早在1935年由Stein和Leventhal两位医生提出来，为了纪念这两位发现者，PCOS在医学上也叫做Stein-Leventhal综合征。在PCOS被正式命名后的82年里，医生们对这个疾病的认知和关注发生了极大的变化，仅在2001—2015年就有20 000篇与PCOS相关的专著发表。之所以会引起这么多医生学者的关注，不仅因为PCOS在育龄女性中的发病率高，它还引发不孕症，增加2型糖尿病风险5—7倍，增加子宫内膜癌以及心脑血管疾病的风险，严重影响患者的生存质量。

具备哪些特点会被诊断为PCOS

PCOS的表现很复杂。首先，这个疾病容易发生在育龄女性，表现为月经稀发甚至于闭经。正常情况下，女孩在月经初潮2年左右会形成规律的月经，如果初潮后2年还不能形成规律的月经，表现为月经稀发或闭经，就一定要当心存在PCOS的风险，需要及时就诊。

成年女性如果月经周期超过35天，通常伴随慢性无排卵的表现。但是有些女孩月经周期仅轻微延长，比如每个月经周期32—36天，需要进一步确认她是否有排卵。常用的方法包括基础体温监测、尿排卵试纸检测或者月经中期采血查孕激素（如果孕激素超过2.5纳克/毫升，说明有排卵），如果有排卵，这样的女性不可随意诊断为PCOS。

其次，高雄激素血症或高雄激素样表现是PCOS的另一个主要特征。女性体内的雄激素主要来源于卵巢和肾上腺，当这两个器官分泌过多雄激素时，就会检测到雄激素水平增高，表现为多毛、痤疮甚至于女性出现男性一样的秃顶。

多毛是最常见的女性体内雄激素过量的表现，如果女性在青春期发育后开始逐渐长出粗硬色深的体毛，并像男性一样分布在唇上、下颏、乳晕周围、中下腹正中线、大腿内侧，后背腰部、臀部上方，这说明她体内的雄激素分泌和代谢出现问题了。如果女性发现身体的毛发在短时间内过度增长，比如半年内长出小胡子，同时伴有阴蒂增大和闭经，就要当心可能身体里长了分泌雄激素的肿瘤，一定要尽快到医院去看病。

痤疮是高雄激素血症的另一个常见表现，患者出现面部、胸部、背部丘疹样或囊性结节性斑块，这是皮肤上的皮脂腺分泌旺盛，腺开口堵塞引起的皮脂腺囊肿。当然，青春期都会有些小痤疮，但是如果痤疮很严重，到了20多岁30岁还有满脸的“青春痘”，说明体内存在高雄激素状态，如果还伴有延迟的月经，很可能是PCOS。

还有一个指标是卵巢囊性增大，通过超声检查可以看到一侧或双侧卵巢有至少12个以上直径2～9毫米小卵泡，就像一串珍珠一样，因此形象地称为“项链征”。要知道2～5毫米的小卵泡是卵巢产生雄激素的主要場所，而6～9毫米的卵泡与血清胰岛素和雄激素以及BMI呈负相关。当卵巢里的小卵泡数量超过25个时，会被诊断为多囊卵巢样改变，在女性月经初潮的最初两年里以及月经周期规律，但持续时间偏长（32～ 35天）的女性都会看到这种多囊卵巢样改变。因此单纯卵巢多囊的形态并不是PCOS的最主要诊断标准，在成人PCOS的卵巢形态学诊断中还有一个重要的指标，就是一侧或双侧卵巢的体积>10毫升。

通过以上的描述，我们可以确定被确认为PCOS至少要具备以下特征，即月经稀发或闭经；高雄激素血症及（或）高雄激素样表现；超声具有卵巢多囊的表现是一个加权条件。

哪些女性容易发生PCOS

女性直系一级亲属有PCOS病史，本人发生PCOS的风险会增加。有前瞻性家族队列研究发现，22%的姐妹符合PCOS的诊断标准，还有另外24%姐妹有月经规律的高雄激素血症，说明PCOS具有家族聚集性。

体重指数（BMI）超过30千克/米z的女性容易发生PCOS，1/3的PCOS患者伴有肥胖。临床研究发现，2型糖尿病在PCOS的肥胖妇女比不伴随肥胖的女性发病率更高，30%的PCOS患者存在糖耐量异常，其中10%的患者在40岁左右时会发展为2型糖尿病。

低出生体重或在胚胎时期有高雄激素的宫内暴露（比如母亲是高雄激素血症的PCOS患者）的人群在成年后容易发生PCOS，需要关注的是低出生体重的人群更容易在成年期并发胰岛素抵抗和肥胖，宫内发育迟缓的女性也容易出现性早熟和高胰岛素血症、卵巢来源的高雄激素血症以及糖耐量受损。多囊卵巢综合征的病理机制及病因

PCOS的核心症状是高雄激素血症，了解正常情况下雄激素是如何产生的，对认识PCOS的高雄激素血症的形成非常重要。

性激素的生物原料是胆固醇，通过胆固醇侧链裂解酶P450see的作用，胆固醇可以进一步生成孕醇烯酮和孕酮。这是一个限速步骤，严格接受垂体分泌促腺激素调控，比如卵巢接受促黄体生成素（LH）调控，而肾上腺接受促肾上腺素（ACTH）的调控。细胞色素P450c17是性腺和肾上腺皮质合成雄激素的限速酶，这个酶的表达也依赖垂体促腺激素的调节，该酶具有17羟化酶和17，20裂解酶的活性，通过这两种酶可分别将孕酮和孕醇烯酮转化为双氢睾酮和脱氢表雄酮；在卵巢和肾上腺皮质里，双氢睾酮是形成睾酮和雌激素的主要来源，在卵巢泡膜细胞中的睾酮被转运到颗粒细胞，在芳香化酶作用下进一步转变为雌酮和雌二醇。雄激素可以调节卵泡的生长，小卵泡（2～8毫米）中芳香化酶活性较高，因此小卵泡主要产生雄激素，其中的卵泡膜细胞表达LH受体可促进雄激素产生，胰岛素和雄激素协同促进原始卵泡向初级卵泡转化。颗粒细胞在小卵泡阶段可以产二生抗苗勒管激素（AMH），这是原始卵泡发展过程主要的激素旁分泌抑制物。血清AMH水平可以预测生长卵泡的数量以及卵泡内雄激素状态，与雄激素刺激卵泡早期生长相关。

PCOS的发病机理

雄激素分泌失调尽管雄激素与下丘脑一垂体的负反馈效应并不像促卵泡生成素（ FSH）对雌激素反馈调控那么敏感，但是雄激素可以影响LH分泌的脉冲频率。PCOS的成年妇女经常可以检测到血清LH增高，这与LH分泌脉冲频率增加并持续处于高水平（每小时1个脉冲）有关；胰岛素在PCOS雄激素过度表达中起着重要作用，它可以协同LH促进泡膜细胞合成雄激素，并刺激卵巢泡膜细胞的增殖，刺激卵泡的生长，形成卵泡囊肿，减少肝脏性激素结合球蛋白（SHGB）的合成，从而增加雄激素的含量及生物利用度。

排卵功能失调PCOS患者体内过多的雄激素激活了大量的原始卵泡，但是这些卵泡很难成熟，因此可以看到大量原始和初级卵泡的生长；同时这类妇女卵泡闭锁的比例也降低；而LH的过度表达进一步促进了泡膜细胞中雄激素的产生，抑制了FSH水平和卵泡的正常生长，影响了卵泡的生长及排出。胰島素在抑制卵泡成熟中也扮演了重要角色，特别是在卵泡成熟的后期，与LH共同抑制颗粒细胞的增殖，干扰雌激素和孕激素的合成。

糖代谢紊乱和胰岛素抵抗胰岛素抵抗以及高胰岛素血症都是PCOS的常见表现，PCOS患者容易发生糖耐量受损甚至发生2型糖尿病。研究发现30%～ 40%的PCOS患者中伴有糖耐量受损，其中10%的患者在40岁左右会发展为2型糖尿病；伴有高雄激素血症的PCOS患者比仅有闭经但雄激素水平正常的女性更容易发生胰岛素抵抗；代偿性的高胰岛素血症患者还常出现皮肤的黑棘皮和肉赘。

代谢综合征代谢综合征是一组伴随高血糖、中心性肥胖、高血压和高脂血症的综合征，1/3青春期PCOS以及50%的成年患者存在代谢综合征。在观察性研究中发现，伴有肥胖的PCOS患者中，代谢异常、胰岛素抵抗和肥胖引起的不排卵，比单纯高雄激素引起的不排卵更严重，因此可以采用降低血清胰岛素水平的方法，比如减重、减肥手术和口服二甲双胍、磺脲类，有效帮助PCOS患者恢复排卵。

子宫内膜癌PCOS患者中伴有肥胖、代谢综合征以及长期闭经的女性与普通人群相比，发生子宫内膜癌的风险增加2.7倍。子宫内膜癌风险增高的主要原因是长期不排卵性闭经，使子宫内膜持续暴露在雌激素刺激下，缺乏孕激素对子宫内膜的保护效应。因此，对月经稀发的患者定期使用孕激素保护子宫内膜，可以减少子宫内膜癌的风险。

多囊卵巢综合征的表现

目前国内外在PCOS的诊断上多采用2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会的鹿特丹专家会议制定的PCOS诊断标准。2012年美国国立卫生研究院在鹿特丹标准的基础上提出了分型指南，根据PCOS的几个主要临床表现：排卵异常、高雄激素的临床表现或高雄激素血症、卵巢多囊泡，将其分为4个亚型。（1）高雄激素+排卵异常（AE+（）D）；（2）高雄激素+卵巢多囊泡改变（ AE+ PCO）；（3）排卵异常+卵巢多囊泡改变（ OD+PCO）；（4）高雄激素+排卵异常+卵巢多囊泡改变（ AE+OD+PCO）。

研究显示，被诊断为PCOS的患者中，200/e～ 25%有自发排卵，lO%～20%的雄激素水平正常；但是随着患病时间的延长，都会逐渐出现典型的高雄激素血症、无排卵闭经等经典PCOS表型。目前PCOS诊断的一个难题在于缺乏对该疾病自然病程的深入了解，针对青春期以及绝经期PCOS的诊断标准还没有形成专家共识，人们还不了解PCOS患者从有排卵型发展为无排卵型的确切病程，也不明确这种表型间转化对患者健康状态的长远影响。但是我们可以看到体重增加、饮食摄人以及运动习惯等因素，是影响表型转变的主要诱因。因此有效控制体重，养成良好的饮食和运动习惯，在改善PCOS的转归和进展过程中都具有非常重要的作用。

PCOS患者尤其伴随肥胖的人群随着患病时间延长，更容易出现糖耐量受损，甚至于发生2型糖尿病。尽管体型偏瘦的PCOS患者也会出现胰岛素抵抗，但是发生2型糖尿病的风险远低于肥胖人群。

综上所述，面对PCOS复杂的机制，我们还需要开展更深入系统的详细研究，需要针对青春期PCOS患者开展长期随访的队列研究，了解更多PCOS患者不同表型间转化的规律，帮助患者及时诊断，及时治疗，减少不孕症、糖尿病和子宫内膜癌的发生，提高患者的生存质量。