慢性阻塞性肺疾病患者血浆NGAL、ET-1水平变化及其与认知功能障碍的关系

于冰，孙艳华

(滨州医学院烟台附属医院，山东烟台264100)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球范围内致残率和病死率升高的主要原因，是一种可以预防、治疗的疾病，伴有部分显著的肺外效应，特征为持续呼吸症状和气流受限，严重者日常生活不能自理[1]。既往研究表明，COPD可引起大脑病理学改变及认知功能障碍，其发生率约为36%，但亦有研究发现这种认知功能障碍部分是可逆的[2]。目前，COPD导致认知功能障碍的确切发病机制尚不明确。中性粒细胞明胶酶蛋白(NGAL)是脂质运载蛋白家族成员，参与COPD的发生发展，被证实在稳定期COPD患者中水平显著上升[3]。内皮素-1(ET-1)是一种内源性血管活性因子，亦是一种神经活性肽，被证实与血管性认知障碍有关[4]。本研究探讨了血浆COPD患者NGAL和ET-1水平与认知功能障碍的关系，旨在分析COPD患者认知功能障碍的发生机制，从而为其临床治疗提供依据。

通信作者：孙艳华(E-mail:syh761123@126.com)

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取滨州医学院烟台附属医院2017年2月～2018年2月收治的COPD患者122例为COPD组，另选取同期于本院健康体检人群120例为对照组。COPD组纳入标准：符合中华医学会2013年制定的《慢性肺阻塞性肺疾病诊治指南》[5]的相关诊断标准；临床资料完整，知情同意。排除标准：明确诊断为肺间质纤维化、哮喘、支气管扩张、肺结核；存在既往肺部手术病史；不能配合做肺功能检查，合并严重精神疾患、视网膜剥离者；近2个月内做过眼科手术或胸腹部手术。COPD组男72例、女50例；年龄(63.25±8.39)岁；家庭年收入(6.54±3.24)万元；肺功能分级：Ⅰ级32例、Ⅱ级56例、Ⅲ级34例；合并糖尿病26例、高血压32例、心脏病14例；病程(4.45±2.42)年；文化程度：小学及以下12例、初中64例、高中及中专28例、大学及以上18例。对照组男66例、女54例；年龄(62.82±9.32)岁；家庭年收入(6.49±4.41)万元；病程(4.57±2.65)年；文化程度：小学及以下14例、初中62例、高中及中专31例、大学及以上13例。两组年龄、性别、经济状况、文化程度具有可比性。

1.2 肺功能检测及血气分析 采用意大利MIR米尔Cspirol肺功能仪，测定第一秒用力呼气容积(FEV1)和用力肺活量(FVC)，并采用血气分析仪进行血气分析[血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、血氧饱和度(SaO2)]。

1.3 血浆NGAL和ET-1水平检测 采集所有研究对象清晨空腹静脉血3 mL，EDTA抗凝，离心获得血清，采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪、ELISA法检测血浆NGAL和ET-1水平，试剂盒购于深圳欣博盛生物科技有限公司，严格按说明书操作。

1.4 认知功能评价 采用简易精神状态量表(MMSE)评价患者认知功能，由于术后早期认知功能障碍具有昼轻夜重的特点，故测试时间选择19：00～21：00。MMSE包括以下内容：时间、空间定向力，即刻、延迟记忆力，注意力及计算力，语言表达力等，共计30道题目。测试者询问患者，患者回答正确一项得1分，回答错误或回答不知道得0分，总分0～30分，其中27～30分为正常，24分以下即为认知功能障碍。

2 结果

2.1 两组肺功能及血气分析指标比较 COPD组血浆FVC、FEV1、PaO2和SaO2均低于对照组(P均<0.05)，PaCO2高于对照组(P<0.05)。COPD组中36例合并认知功能障碍，占29.51%。合并认知功能障碍与未合并认知功能障碍COPD患者FVC、FEV1、PaO2、PaCO2和SaO2比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 两组肺功能比较±s)

2.2 两组血浆NGAL和ET-1水平比较 COPD组血浆NGAL和ET-1水平均高于对照组(P均<0.05)。其中合并认知功能障碍者血浆NGAL和ET-1水平均高于未合并认知功能障碍者(P均<0.05)。见表2。

表2 两组血浆NGAL和ET-1水平比较±s)

2.3 相关性分析 相关性分析结果显示，COPD患者血浆NGAL(r=-0.889,P=0.000)和ET-1(r=-0.800,P=0.000)水平均与MMSE评分[(25.2±3.8)分]呈负相关；COPD患者NGAL和ET-1与肺功能各项指标无关(P均>0.05)。

3 讨论

随着疾病进展，COPD患者出现肺功能进行性恶化，生活质量下降。根据WHO统计，预计到2020年，COPD将成为全球死亡原因的第3位[6]。COPD的常见合并症主要包括骨质疏松、肺癌、心律失常、代谢综合征、焦虑和抑郁、感染和认知功能障碍等[7]。研究显示，COPD患者发生认知功能障碍是可逆的，且与COPD病情严重程度及病程相关，早期采取干预措施有助于延缓认知功能损害[8]。本研究中合并认知功能障碍和未合并认知功能障碍COPD患者FVC、FEV1、PaO2、PaCO2和SaO2比较差异无统计学意义，提示认知功能障碍与COPD患者肺功能无明显相关性。

NGAL是最早从人中性粒细胞中得到的一种载脂蛋白，其相对分子质量约为25 kU，可以单体型、人属型和异二聚体型三种形式存在，广泛分布于肺组织和小肠组织中[9]。NGAL可通过细胞表面特定受体传递小分子从而发挥多种生物学功能。研究显示，细菌分泌的铁载体能从哺乳动物铁结合蛋白中获得铁，NGAL可结合邻苯二酚型细菌铁载体(如肠菌素)从而阻断其获取铁，其在此过程中充当抑菌剂的角色[10]。众所周知，急性或慢性呼吸道感染在COPD的发病机制中扮演重要角色，NGAL参与了COPD发病机制，在此过程中可起到抑制细菌生长的作用[11]。本研究结果显示，COPD组血浆NGAL水平高于对照组，其中合并认知功能障碍者血浆NGAL水平高于未合并认知功能障碍者。由此可见，血浆NGAL水平与COPD相关，可能参与了COPD患者认知功能障碍的病理生理过程。相关性分析结果进一步证明血浆NGAL水平与MMSE评分呈负相关性。

ET-1最早由日本学者从猪的主动脉内皮细胞分离得到，其是一种由21个氨基酸组成的血管活性多肽，是迄今发现最强的缩血管物质[12]。ET-1不但具有舒张和收缩血管的作用，而且参与血压和行为的调节过程，同时对心脏具有正性肌力作用[13]。ET-1被证实与血管性认知功能障碍具有紧密关系，在脑缺血过程中，ET-1不但可加重脑血管收缩，还可直接作用于神经细胞，导致钙内流，引发神经细胞内钙超载而死亡；且可激活细胞膜上的磷脂酶A2和磷脂酶C，产生大量氧自由基，破坏细胞膜，引起脑细胞变性、水肿、坏死[14]。除此之外，ET-1还具有能促进中性粒细胞黏附作用，从而加重炎症反应，加重脑损伤[15]。本研究证实了血浆ET-1水平与COPD的相关性，同时发现其可能参与了COPD患者认知功能障碍的病理生理改变过程，与文献[16]报道结果一致。本研究结果还显示，COPD患者NGAL和ET-1与肺功能各项指标无明显相关性。提示此二者水平的升高不是由于肺功能改变而引起，进一步说明其参与了COPD患者认知功能障碍过程。

综上所述，COPD患者血浆NGAL和ET-1水平上升，NGAL和ET-1水平越高，COPD患者认知功能障碍程度越重。血浆NGAL和ET-1可作为筛查COPD患者认知功能障碍的参考指标。