氨甲环酸静滴联合局部应用对全膝关节置换术失血的影响及其安全性评估

张志权 刘金文 张葆青 郭 达

全膝关节置换术(Total Knee Arthroplasty,TKA)是解决中老年重度膝关节炎的有效治疗手段，提高患者的生活质量。TKA术后出血是关节置换专科面临的一大难题[1]。我科既往研究数据显示在选择性使用止血带情况下，TKA术中失血量(239.00±179.26)mL，显性失血量达(351.85±203.54)mL[2]。程文俊等[3]人统计，TKA围术期总失血量(1 374.5±317.3) mL，其中隐性失血量达(467±96.8) mL。许多患者因此出现术后贫血的症状和体征，需要进行输血治疗纠正贫血[4]。同种异体输血是最常见的治疗手段血可能，经统计平均每个TKA患者术后的患者需输注1～2个单位的红细胞悬液，但是同种异体输会带来许多严重的风险，包括免疫反应、血管内溶血、传播疾病及输血相关的凝血功能障碍等，不仅可能对患者带来危害，也增加医疗成本和负担。因此，减少术中出血、术后失血进而降低输血率从而降低血液传播性疾病的危险而受到重视。

目前国内外有使用低血压麻醉或硬膜外麻醉、抗纤溶药、促红细胞生成素和自体血回输等[5-6],这些治疗方法已被证明可减少全膝关节置换术后出血，但其成本和并发症高，也尚未在国内得到广泛的推广。有研究标明，TKA术后的失血与手术创伤及止血带的应用有关，止血带的应用虽然减少了手术过程中的失血，但是会进一步促使纤溶-凝血失衡，导致纤溶过度激活。因此，应用纤溶抑制剂来减少TKA的出血成为一种选择。氨甲环酸是目前临床常用的止血药，氨甲环酸(TXA)在初次TKA中的使用在当今被广泛接受，许多前瞻性随机对照研究和荟萃分析证实了 TXA 对于减少 TKA 出血量及降低输血率具有良好的临床疗效，同时未增加血栓形成的风险[7-8]，TXA使用方法还没有统一，在剂型和给药途径，输注时间节点上，每一个研究中均有不同表述。

本研究探讨氨甲环酸静滴联合局部使用对全膝关节置换术后失血的影响及其安全性评，探索TKA围手术期氨甲环酸使用的安全有效方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年8月—2016年12月广东省中医院关节科收治的因膝骨关节炎接受单侧全膝关节置换的患者，最终共80例膝骨关节炎老年患者纳入研究，按入院时间先后顺序编号后随机分成氨甲环酸静滴组(静滴组)和氨甲环酸静滴滴注联合局部使用组(联合组)，每组40例。纳入标准：①根据 2013美国骨科医师协会年会膝关节骨性关节炎的治疗指南诊断为膝关节重度骨关节炎 ；②行单侧膝关节置换术；③患者知情同意且得到医院伦理委员会批准者。排除标准：①其他原因引起的骨关节炎，如强直性脊柱炎、类风湿关节炎、创伤性关节炎、血友病性关节炎等;②拟分次行双侧TKA 者；③血管栓塞史、出血性血液病患者及接受抗凝药物治疗的患者;④有使用氨甲环酸、罗哌卡因、克林霉素、倍他米松、吗啡等药品过敏的患者；⑤可疑有血液系统疾病，凝血功能异常，易出血的患者；⑥严重贫血的患者或者有严重基础疾病不能耐受手术的患者。2组患者性别、年龄、体重指数、红细胞计数(RBC)血红蛋白(HB)、红细胞比容(HCT)、凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血酶时间(APTT),术前差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 基线资料 (n=40)

1.2 材料

所有全膝关节置换假体全部采用LINK公司的GEMINIR Ⅱ假体，GEMINIRⅡ旋转活动平台假体(非限制性解剖型人工膝关节)。

1.3 方法

1.3.1 手术方法 手术由同一医师主刀完成，均选用LINK人工膝关节假体，麻醉方式气管内全身麻醉，术中常规应用气囊止血带，经髌旁内侧入路，假体安装完毕关节腔周围浸润注射混合镇痛液(罗哌卡因300 mg，氟比洛芬50 mg，肾上腺素0.5 mg，吗啡3 mg，复方倍他米松1 mg，庆大霉素16万U，加生理盐水配制成混合镇痛液80 mL)。气囊止血带于关闭切口并患肢弹力绷带加压包扎后松开，术后未使用自体血回输系统，均放置闭式引流管，引流管术后每6 h开放20 min，术后24 h内拔出引流管。

1.3.2 试验方法 静滴组术前15 min将氨甲环酸氯化钠注射液100 mL静滴滴注；联合组除术前静滴氨甲环酸外，手术结束时经引流管向关节腔注入氨甲环酸30 mL。

1.3.3 术后处理 麻醉恢复后患者即开始行踝泵训练。密切观察切口的疼痛、出血量等情况。嘱患者进行股四头肌的主动收缩锻炼，如生命体征平稳，四肢肌力恢复许可，疼痛控制良好，术后6 h开始下地活动。术后48 h内静滴使用二代头孢菌素。置换后12 h，口服利伐沙班预防静滴血栓。24 h复查血常规，血红蛋白低于70 g/L者或低于80 g/L、出现贫血失代偿患者，给予输注红细胞悬液，记录输血量。

1.4 观察指标

1.4.1 记录及换算术中失血量、总失血量、显性失血量、隐性失血量、输血率。术后显性出血量：两组患者负压引流球内液体量，加上伤口敷料增加的质量(按1 ∶1换算为mL)。术后隐性出血量据Gross等[9]使用的围手术期平均Hct计算循环血量的线性方程计算：血容量(PBV)计算公式:PBV =k1×身高(m) +k2×体重(kg)+k3(男性：k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性：k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3)。红细胞容量=PBV×Hct。术后红细胞容量的改变可由Hct术前与输血、术后的变化差来计算，总红细胞丢失量=PBV×(Hct术前-Hct术后)。其中，显性红细胞丢失量= (术中失血量+术后引流量) × (Hct平均值)；隐性红细胞丢失量=总红细胞丢失量 -显性红细胞丢失量+可测的红细胞输入量。

1.4.2 记录术前及术后24 h红细胞计数(RBC)、血红蛋白值(HB)、红细胞压积(HCT)。考虑氨甲环酸半衰期小于6 h，选择在术后3 h观察凝血指标变化。记录术前、术后3 h凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)。

1.4.3 记录住院期间是否发生内科并发症，有无下肢深静滴栓塞事件发生，有无伤口愈合不良事件发生。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 两组失血、输血情况比较

与静滴组相比，联合组总失血量、显性失血量以及隐性失血量均少，差异具有统计意义(P<0.05)；两组患者术中出血量无统计学差异，均未输血。见表2。

注：1)P<0.05，具有统计学差异

2.2 两组手术前后血细胞分析、凝血指标比较

两组患者术前血细胞分析、凝血指标无统计学差异。与联合组相比，静滴组在术后24 h红细胞计数、血红蛋白、红细胞比容明显下降(P<0.05)，提示联合组术后出血明显少于静滴组。术后3 h凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间两组无显著性差异(P>0.05)，提示联合组在增加氨甲环酸使用剂量下对凝血无干扰。见表3。

RBCHBHCTPTAPTT术前术后术前术后术前术后术前术后术前术后静滴组 4.65±0.612.83±0.48123.9±12.7384.30±8.2136.87±4.9125.23±3.9612.07±0.7413.03±0.7732.44±2.1337.33±3.20联合组 4.59±0.733.25±0.48127.1±12.3493.58±13.4438.52±3.9929.14±4.3212.15±0.6613.25±0.4132.56±2.5537.44±3.73P0.750.0091)0.420.0121)0.250.0051)0.160.130.100.32

注：1)P<0.05，具有统计学差异

2.3 两组并发症比较

两组患者住院期间均无内科并发症，无下肢深静滴栓塞事件发生，无伤口愈合不良事件发生。

3 讨论

随着社会的发展，老龄化的不断加深，膝关节骨性关节炎(Knee Osteoarthritis,KOA)已成为全人类最常见的骨关节疾病，晚期的KOA患者由于疼痛、活动受限最后大都会选择全膝关节置换术。人工全膝关节置换术( TKA)是治疗各种疾病导致的膝关节毁损性病变的比较有效的治疗手段[10]，可有效缓解患者关节疼痛,矫正关节畸形，改善和恢复肢体功能,从而提高患者的生活质量[11]。但TKA手术创伤大,术中及术后的失血和疼痛是围术期不可避免的并发症,出血管理和疼痛管理是TKA 面临的两大难题。

膝关节是全身最大的滑膜关节，血运丰富，股动脉、腘动脉等动脉主干分支形成膝关节周围丰富的血管网，这些特点构成膝关节手术时出血量较大的解剖学基础。全膝关节置换术围手术期的出血量可以从以下几个方面来分析：第一，术中出血，在膝关节置换术中需要行股骨截骨、胫骨截骨，并常规修整髌骨，去除骨赘，同时在术中可能需要行软组织松解和半月板切除来使软组织达到平衡，恢复膝关节良好的关节力线和功能[12]；第二，术后出血占膝关节置换手术出血量的大部分，平时手术中使用止血带后术野暴露清楚，出血量看起来较少，但是下肢血管的血管内皮细胞释放大量纤维状蛋白溶酶原催化剂，激活纤维蛋白溶酶溶解纤维蛋白，促进纤溶反应发生，使得止血带松开之后出血较多[13-15]；第三，术后的隐性出血也是患者TKA术后失血量大的一个很重要的部分，研究证实，隐性失血甚至超过显性失血，约占总失血量的50%,这些就是 TKA 患者的围手术期出血量较大的主要原因。近些年来药物止血方法在关节置换术应用中逐渐增加，近期又有专家提出使用氨甲环酸、止血粉、肾上腺素注射液等可以在关节置换术时减少出血，减少了患者术后输血率，减少了患者的住院费用,但是在临床中发现单独使用一种药物很难达到满意的效果。就目前来说，氨甲环酸是关节置换等大手术中应用最广泛的止血药物。氨甲环酸是一种纤维蛋白溶解抑制物，同时也是纤溶酶原激活物以及赖氨酸合成衍生物，通过阻断赖氨酸结合位点，阻止抗纤维蛋白溶解，达到止血的目的[16-17]。

目前关于全膝关节置换术中使用氨甲环酸可减少出血的临床报道较多，但结论各异，考虑与氨甲环酸使用途径、时机和剂量等有关[18-20]。目前膝关节置换术中氨甲环酸给药方式有4种，包括肌肉注射、口服、关节腔内局部应用以及静脉注射氨甲环酸，有众多国内外研究表明氨甲环酸可以有效减少全膝关节置换患者术后失血量[21-22]。目前Pitta等[23]和Xie等[24]通过研究发现术中静脉滴注氨甲环酸可减少手术出血量，与之同时近来宝音等[25]报道关节腔内在缝合关节囊后经引流管向关节腔注入氨甲环酸，结果发现围术期的失血量、血红蛋白下降量、输血率均显著减少。同时也有众多文献对于两种方式的止血效果进行了对比，近两年多篇Meta分析的结果都提示通过静脉滴注氨甲环酸和局部应用氨甲环酸都可以明显减少全膝关节置换术失血量，但是二者没有明显差异[26-28]。随着研究不断深入，许多学者对于两者联合使用做了许多研究，2016年的一项Meta分析[29]，比较了静脉滴注联合局部应用氨甲环酸和单用氨甲环酸静滴，最后得出静脉滴注联合局部应用氨甲环酸可以明显减少总失血量、隐性失血量以及术后引流量，但是单用氨甲环酸静滴和两种联合使用在他们的研究中无明显差异。2017年Eun-Kyoo等[30]通过一项随机对照试验同样得出，单用氨甲环酸静滴和局部联合静滴使用在他们的研究中无明显差异，与张剑锋[31]、范亚楠等[32]研究结果也类似。用药剂量研究上，郝申申等[33]推荐2.0 g TXA局部应用作为减少THA术后引流量的合适剂量。

本研究对比氨甲环酸静滴使用和联合使用，结果显示两组患者术中出血无差别，均无术后输血，氨甲环酸静滴联合局部使用组在总失血量、显性失血量、隐性失血量均较静滴组显著减少，静滴组在术后24 h红细胞计数、血红蛋白、红细胞比容明显下降；说明联合使用氨甲环酸较单纯静滴使用可进一步减少出血。术后3 h凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间两组无显著性差异，提示联合组在增加氨甲环酸使用剂量下对凝无干扰，两组患者住院期间未出现均无下肢深静滴栓塞事件发生，无伤口愈合不良事件，提示氨甲环酸联合使用未增加血栓风险。本研究结果与Yuan等[29]的Meta分析结果一致，该研究显示与单纯静滴应用相比，联合应用氨甲环酸可以明显减少总失血量、隐性失血量以及术后引流量。

本研究作为单个中心的前瞻性研究，存在一定的局限性，样本量较少，可能无法充分反应可能出现的并发症和不良反应，需要更大样本量，更充分的随机方法去验证，同时本研究的对象都是膝骨性关节炎的患者，对于创伤性关节炎、类风湿性关节炎的患者未纳入，可能不同的疾病对于鸡尾酒疗法的反应各不相同，再者本研究随访时间不长，需要更长时间的随访了解患者术后的情况。

基于本研究，我们认为全膝关节置换术采用氨甲环酸静滴及局部联合使用较单纯静滴使用可进一步减少出血，且不增加置换后深静滴血栓形成的风险。