不同治疗方法对原发性肝癌患者机体免疫功能影响的分析

张帆 冯对平 辛涌帆 高龙

【摘 要】原發性肝癌在我国是一种常见的、高发病率及高死亡率的肿瘤。由于经常伴随着肝硬化，原发性肝癌的治疗不尽如人意。另外，肝脏独特的免疫环境导致了免疫的耐受性，并与免疫逃避相结合，使得原发性肝癌经常出现转移、复发等棘手的问题。然而，免疫疗法已经带来了一种新的方法来克服这些问题，通过各种形式来控制和增强针对肿瘤的特异性免疫反应，这些治疗方法在不同病因和肿瘤分期的患者中均显示出安全性和有效的结果。因此，通过观察常规疗法后免疫功能的变化，并对其进行评估，希望能寻找出能够合理结合免疫治疗的方法以期达到更好的疗效。

【关键词】原发性肝癌；免疫功能；免疫治疗

【中图分类号】R735.7

【文献标志码】A

【文章编号】1005-0019（2018）05-237-01

我国是肝癌大国，肝癌是在我国肿瘤发生率中位列第四，其五年生存率仅为14.1%[1]，肝癌由于起病隐匿，病程进展快，在其被发现时多数已达中晚期，尽管近年来肝癌的检出率有所提高，很多患者能够及时发现病灶并得到相关的治疗，但由于我国人口众多，其仍旧是严重威胁我国人民生命与健康的恶性肿瘤之一。为延缓患者病情进展，改善生活质量，肝癌治疗方法的选择也多种多样，不同的治疗方法对于患者身体的影响也是不同的。

1 肝癌的免疫及治疗

肝癌患者中约80%有慢性肝炎病史，肝炎病毒的存在对于肝癌的发生发展密切相关[2]，众多的研究已经证明，肝炎患者的自身免疫能力受到了一定的损伤，候、刘等研究表明，肝炎病毒携带着的肝功能损伤是由于机体对于病毒抗原的免疫反应来实现的，Shalapour等研究表明，肝炎病毒还抑制了患者机体的免疫监视功能，从而间接的促进了肿瘤的发展[3]。众所周知，患者免疫功能的损伤可直接导致病情的进展，肝硬化的加重，从而导致肝癌，最终缩短患者的生存期。

目前肝癌的诊治手法是多种多样的，最终使得患者生存期得到了有效的延长，各种治疗方法中，对于免疫系统的影响也颇为关键，本文旨在描述多种肝癌的治疗之后人体免疫系统的改变，为临床治疗作出部分指导。

1.1 外科手术 外科手术作为早期肝癌患者最好的治疗方法，可以从根本上去除病灶，手术方式包括了肝移植以及部分的肝切除术。肝脏移植后患者需长期服用免疫抑制类药物，对于术后自身免疫系统改变的评价不能作为单纯肝移植术后的改变。近年来随着外科技术的不断提高，对患者创伤更小的腹腔镜技术越趋成熟，牛坚、唐彪等人通过观察经腹腔镜手术后5天内CD4+、NK细胞等的研究，表明手术创伤对于免疫系统影响甚微[4]，而手术切除了病灶本身，使得肿瘤失去了局部的肿瘤微环境，相关免疫细胞无法进一步浸润转化，导致其对于外周免疫系统的抑制降低，患者自身免疫能力得到部分的改善。

1.2 介入微创手术 肝癌的进展常常较为隐匿，多数患者在发现肝癌时已达中晚期，失去了外科手术的机会，我国又逐渐步入了老龄化，许多肝癌患者合并多种他系统的疾病，同样不能耐受即使是创伤较小的腹腔镜切除手术。介入成为了这些患者能够寻找到的除外内外科后较好的治疗方法。

1.2.1 经导管动脉化疗栓塞术（TACE transcatheter arterial chemoembolization） TACE作为不能外科手术的肝癌患者的首选治疗，其安全性与有效性已经得到了多方的证实。其基本的原理是用适当的栓塞剂联合不同的化疗药物对局部肿瘤进行杀灭，局部的高浓度化疗可以达到全身化疗不能达到的效果，而同时进行的栓塞则有效的切断了肿瘤的滋养血管，以期达到置其坏死的结果，坏死肿瘤一方面减小了患者肿瘤负荷，使得肿瘤进展减慢甚至停止，在坏死的过程中暴露出的新抗原可以成为免疫系统内新的靶点，间接促进了免疫能力的恢复[5]。

1.2.2 消融治疗 消融治疗是近年来新兴的治疗方法，主要过程是用细针经皮直接穿刺至肿瘤本身，应用物理或化学的方法对其进行灭活。消融的效果一般比较显著，短期内即可观察到肿瘤本身变化，并且此种方法为完全灭活治疗，只要消融到的部位，基本没有残余肿瘤细胞，所以，其效果可以与外科手术相当，其对于机体本身的免疫功能调节也属于正向。目前较为流行的消融方法为物理冷冻消融或者微波、射频等热消融，Wissniowski等在动物研究中观察到射频消融可以激活特异性的T淋巴细胞，使实体瘤周围的肿瘤微环境得到很好的改善[6]。Zerbini等在对19例肝癌患者热消融后，观察到抗原呈递细胞（Antigen presenting cells， APCs ）活化和成熟以及局部刺激的释放，表明在消融中坏死肿瘤科产生抗原源，并能产生合适的刺激源，以诱发特定的T细胞反应，使得免疫功能增强[7]

1.3 放射治疗 在以往的经验中，肝癌细胞对于是不敏感的，并且正常肝脏组织对于放疗的耐受性差，即使低剂量（28-35Gy）的放疗也会有高于5%的肝脏细胞的损伤，进而导致肝功能衰竭，加之不能够多次治疗，导致了放疗在肝癌治疗领域无用武之地。但是随着新型放疗方法的应用，放疗也逐渐作为患者作为延长生存期的良好方法。

1.3.1 外放射治疗 三维适形放疗（3-D Conformal radiotherapy， CRT）、调强放疗（Intensity modulated radiation therapy， IMRT）、图像引导放疗（Image guided radiation therapy， IGRT）及立体定向放疗（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）的照射范围更加精确，照射剂量更加合理，效果更佳显著，并且避免了对于周围组织的损伤。刘晓洪等研究了27例不能手术肝癌患者外放疗后身体的免疫系统改变，放疗后NK 细胞、CD4 + T 淋巴细胞水平和CD4 + /CD8 + 比例较放疗前明显增高[8]。表明外放疗对于患者免疫能力也属于正向调节。

1.3.2 内放射治疗 内放射治疗包括粒子植入及放射性微球栓塞，粒子植入是近年来新发展起来的放疗技术，方法是直接经皮将I125等放射性粒子置入肿瘤内部，给予持续低剂量的放射线杀伤肿瘤细胞而达到控制肿瘤的目的，放射性微球主要是将钇90放射性微球通过TACE的方法直接达到肿瘤内部，在栓塞的同时进行同步的放疗，有研究证明可以使患者中位生存期延长8个月，整体疗效性及安全性与靶向药物索拉菲尼相当[32]，但是对于内放射治疗后患者免疫功能的改变暂时还没有文献报道。

1.4 免疫治疗 免疫治疗是针对肝癌患者已经低下的免疫状态，对其进行人为的增强或者抑制。程序性细胞死亡蛋白1（Programmed cell death protein 1，PD-1）对于肝癌患者可以促进肝癌患者中T淋巴细胞的凋亡，从而免疫的抑制早已被认知[9]，而对于PD-1的抑制相关的治疗，各大研究机构也在如火如荼的进行中。相比较对肿瘤本身的局部治疗，不论是增强现有的机体免疫还是改善被抑制的免疫功能，目的都是整体提高患者自身对于肿瘤的杀灭能力，改善预后。

2 展望

肝癌是世界范围内的一种常见的恶性肿瘤，虽然很多方面的治疗都使得肝癌患者的生存期达到了延长，但它仍然是一个严重的全球健康问题。肿瘤复发及新生肿瘤是预后不良的主要障碍。以往的各种治疗方法都有免疫调节的潜力，当结合免疫疗法或免疫检查点时，预计会有更加惊人的效果。免疫疗法已经成为治疗各种恶性肿瘤的焦点，通过减少现有的肿瘤负担，以及预防新癌症的发展。在最近的临床研究中，对免疫治疗药物安全性的描述支持了这种预想，尽管还需要进一步的研究。此外，免疫治疗反应的差异可能是由于多种宿主或肿瘤因素，如病原学或检查点分子的浓度或肿瘤微环境中的免疫效应器，这就需要进一步研究潜在的生物标记物。正在进行的和即将进行的研究的，包括对免疫疗法的各种联合疗法，希望能开发出针对这种致命疾病的安全有效的治疗方法。

参考文献

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[3] Burt A D， Aksenov A A， Vrbanac A F， et al. Erratum： Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity[J]. Nature， 2017， 551（7680）：340.

[4] 牛坚， 汪海军， 邵华，等. 腹腔镜肝癌切除术对术后机体康复和免疫的影响研究[J]. 中华腔镜外科杂志：电子版， 2014（3）：32-35.

[5] Nobuoka D， Motomura Y， Shirakawa H， et al. Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma induces glypican-3， peptide-specific cytotoxic T lymphocytes.[J]. International Journal of Oncology， 2012， 40（1）：63.

[6] Wissniowski T T， Hnsler J， Neureiter D， et al. Activation of tumor-specific T lymphocytes by radio-frequency ablation of the VX2 hepatoma in rabbits[J]. Cancer Research， 2003， 63（19）：6496-6500.

[7] 劉晓洪， 章阳， 王越华，等. 低分割放疗对肝癌患者细胞免疫功能的影响[J]. 安徽医药， 2015（4）：745-746.

[8] 刘晓洪， 章阳， 王越华，等. 低分割放疗对肝癌患者细胞免疫功能的影响[J]. 安徽医药， 2015（4）：745-746.

[9] Dong H， Strome S E， Salomao D R， et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis： a potential mechanism of immune evasion.[J]. Nature Medicine， 2002， 8（8）：793.