四逆汤加减对老年2型糖尿病患者糖代谢、脂代谢和葡萄糖转运蛋白4的影响

曹睿 钟旭 蒋洪梅

摘要 目的：探讨四逆汤加减对老年2型糖尿病患者糖代谢、脂代谢和葡萄糖转运蛋白4的影响。方法：选取2016年1—12月简阳市中医医院内分泌科收治的2型糖尿病合并脂代谢异常的老年患者88例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组44例，对照组使用二甲双胍、瑞格列奈及阿托伐他汀联合用药治疗，观察组在对照组的基础上根据中医辨证论治给予四逆汤加减口服治疗，观察2组患者的临床疗效，并对其治疗前后的总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血清葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）水平进行检测分析。结果：治疗后2组的FPG、HbA1c、TG、LDL-C水平均明显降低（P<0.05），观察组优于对照组（P<0.05）。观察组治疗后的GLUT4水平明显升高，且明显优于对照组（P<0.05），且在治疗后，观察组的治疗总有效率95.45%，对照组的治疗总有效率为79.55%，观察组明显优于对照组（P<0.05）。结论：在对老年2型糖尿病合并脂代谢异常的患者进行治疗时，根据中医辨证论治结合四逆汤加减口服，可以更加有效促进患者GLUT4水平的提高，控制的糖代謝及脂代谢水平。

关键词 四逆汤；辨证论治；2型糖尿病；老年；糖代谢；脂代谢；葡萄糖转运蛋白4；作用机制

Abstract Objective：To observe and analyze the effects of Chinese medicine modified "Sini Decoction" on blood glucose， blood lipid and serum glucose transport protein 4 in elderly patients with type 2 diabetes mellitus.Methods：A total of 88 elderly patients with type 2 diabetes and abnormal lipid metabolism treated in the Department of endocrinology in our hospital from January 2016 to December 2016 were randomly divided into control group and treatment group， with 44 cases in each group.The control group was treated with metformin， repaglinide and Atorvastatin， and the observation group was treated with modified Sini Decoction on the basis of treatment group according to TCM syndrome differentiation.The clinical efficacy of the two groups were observed， and the blood lipid before and after treatment （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， fasting blood glucose （FPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， serum glucose transporter 4 （GLUT4） levels were detected and analyzed.Results：After treatment， the levels of FPH， HbA1c， TG and LDL-C in the two groups were significantly decreased （P Key Words Sini Decoction； Syndrome differentiation treatment； Type 2 diabetes mellitus； Elderly； Glucose metabolism； Lipid metabolism； Glucose transport protein 4； Mechanism

中图分类号：R289.5；R587.1 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.12.018

随着我国社会老龄化的日益严重，人们生活水平随着经济快速发展而不断提高，我国老年2型糖尿病患者的平均血脂水平正逐步上升，脂代谢紊乱对胰岛B细胞功能有所破坏作用[1-3]。同时患者存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足等情况，糖代谢紊乱又可进一步加重脂代谢紊乱，呈现恶性循环；并且血脂代谢紊乱可导致葡萄糖代谢异常的进一步加重，它是老年人中的常见问题，由于糖尿病人群长期体内高血糖水平及蛋白质、脂肪代谢异常，常引起心脑血管、肾脏等重要脏器发生严重并发症，更是老年2型糖尿病的常见并发症。根据流行病学调查显示，糖尿病患者的心脑血管疾病的发病率为普通人群的3～4倍，3/4的糖尿病患者死于冠心病，因此糖尿病患者的代谢异常严重的影响患者的生存及预后[4]。故对糖尿病患者的糖代谢和脂代谢的研究一直是国内外研究人员关注的重点。如何积极且有效的纠正患者体内的高血糖水平和脂代谢的紊乱，对提高患者预后、降低病死率至关重要。目前对2型糖尿病多采取综合干预的治疗措施，如健康教育、饮食调整、中药、西药控制等[5-8]。在祖国医学中并没有糖尿病之名，学者多根据多饮、多食、多尿、烦渴消瘦等糖尿病的临床症状，将其归属于“消渴病”的范畴。对本病的病因，古人也进行了一定的总结，如《素问·奇病论》有云：“此必数食甘美而肥……转为消渴。”随着患者年龄的增加和病程的绵延难愈，本病的总病机多以阳虚寒凝为主。本研究采用四逆汤加减结合西药治疗2型糖尿病老年患者，并对相关机制进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1—12月期间简阳市中医医院就诊的2型糖尿病合并脂代谢异常的老年患者88例，通过随机数字表法分为对照组和观察组，每组44例。对照组患者年龄60～80岁，平均年龄（71.35±10.23）岁；平均病程（9.33±3.47）年，体重指数为（25.27±2.49）kg/m2。观察组患者年龄20～34岁，平均年龄（73.79±9.41）岁；平均病程（8.84±3.61）年，体重指数为（25.63±2.52）kg/m2。2组患者在性别、年龄、病程长短、病情轻重、体重指数等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 1）西医诊断标准：根据2013年中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》对本研究的相关诊断标准进行制定。2）中医诊断标准：根据《中医病证诊断疗效标准》1994年版及《中药新药临床研究指导原则》2002年版中有关“消渴”中“阳虚寒凝证”相关描述对本研究中医证候诊断及疗效标准进行制定[9-11]。

1.3 纳入标准 1）符合本课题制定的中西医诊断标准者；2）年龄为60～80周岁者；3）空腹血糖>7.8 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（DCCT-HbA1c>7%，IFCC-HbA1c>53 mmol/mol）者；4）患者无严重心脑血管疾病、肝肾功能异常、电解质紊乱、重度感染等疾病者；5）签署知情同意书者。

1.4 排除标准 1）不符合本研究制定的西医诊断标准及中医“阳虚寒凝”标准者，年龄小于60岁或大于80岁者；2）1型糖尿病患者；3）由其他器官重大器质性病变、精神类疾病者；4）妊娠期妇女。

1.5 脱落与剔除标准 1）治疗期间，使用本研究治疗方案以外的药物干扰本研究相关指标评定者；2）研究期间未按规定服用药物者；3）未完成治疗擅自退出本研究者。

1.6 治疗方法 对照组：使用二甲双胍+瑞格列奈+阿托伐他汀三联用药治疗。盐酸二甲双胍缓释片（北京万辉双鹤药业有限责任公司，国药准字H20041986），口服，0.5 g，1次/d；瑞格列奈片（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20000362），口服，0.5mg，1次/d；阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，国药准字J20120050），口服，10 mg，1次/d。以上治疗共持续2个月，治疗期间根据患者的空腹血糖情况随时调整药物用量。观察组：在对照三联用药的基础上，按中医辨证论治，给予四逆汤加减口服。方药组成：制附子9 g、干姜9 g、炙甘草12 g、加减：兼肺热津伤者，加石膏、知母、天花粉；气血亏虚者，加党参、黄芪、大枣；兼胃阴不足者，加麦冬、栀子、山药；兼肾阴亏虚者，加熟地、牛膝、桑寄生、杜仲；阴阳两虚，下肢浮肿、尿多如膏脂者，加桑螵蛸、茯苓、泽泻。上药煎服，1剂/d，分早晚温服各100 mL，共服用2个月，服药期间随证加减。

1.7 观察指标 在治疗前和治疗结束后，分别采集2组患者的空腹静脉血液5 mL，对患者的相关指标进行检测。1）糖代谢及脂代谢指标：使用光电比色分析法（美国贝克曼库尔特AU680全自动生化分析仪）检测患者的总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）及糖化血红蛋白（HbA1c），并将所得的HbA1C进行IFCC-HbA1c的换算，IFCC-HbA1c（mmol/mol）=[DCCT-HbA1c（%）-2.15]×10.929。将结果进行统计处理。2）GLUT4蛋白：将采集的血液样品室温放置2 h，进行离心20 min，取上清进行检测。检测方法使用酶联免疫吸附试验（ELISA）对GLUT4蛋白表达水平检测，用酶标仪计算样品浓度。（操作步骤按严格按照人葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）ELISA试剂盒说明书执行，试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司）。

1.8 疗效判定标准 显效：患者相关临床症状基本消失，FPG

1.9 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，所有计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较用方差分析；组内比较用t检验。计数资料则使用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗后，对照组的总有效率为79.55%，观察组的总有效率为95.45%，观察组明显优于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组血糖代谢情况比较 2组在治疗后的IFCC-HbA1c、FPG均有明显下降（P<0.05），且观察组优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组脂代谢情况比较 治疗后2组的TG、LDL-C水平明显降低，（P<0.05），且观察组要明显优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组GLUT4蛋白比较 与治疗前比较，治疗后2组GLUT4蛋白表达水平均上调（P<0.05）；其中观察组GLUT4蛋白表达较对照组高（P<0.05）。见图1。

2.5 GLUT4蛋白与糖代谢、脂代谢的相关性分析 GLUT4蛋白表达与IFCC-HbA1c、FPG、TG、LDL-C的相关性分析中显示均呈负相关。见表4。

3 讨论

“消渴”在中医学的提出较早，出土于殷商时代甲骨文中就有关于“尿病”“消疾”的记载。《黄帝内经》中则进一步根据不同的病机，提出了“消瘅”“消渴”“肺消”“消中”“鬲消”等病证，对本病的病因，刘河间在《三消论》则云：“五志过极……致令消渴。”而在《灵枢·本藏篇》则提出消渴的发病与五脏娇弱有关，如“心脆则善病消瘅热中……肾脆善病消瘅易伤”。目前学者对消渴的病因病机进行总结，多认同本病的发生与先天禀赋不足，素体阴虚、饮食不节，情致失调，外感六淫，过度疲劳等原因致使机体阴虚燥热，久病阴阳相消，阴病及阳，至患者阳气亏虚，阳虚温煦无力，寒凝蕴结，日久难愈，是以本病后期主要病机以阳虚寒凝为主[12-14]。本研究中所使用的四逆汤，出自张仲景之《伤寒论》，本用于主治少阴病，心肾阳衰寒厥之证，本研究通过加减化裁使用来治疗糖尿病阳虚寒凝之证的患者，疗效也十分显著，经过使用四逆汤加减的观察组治疗总有效率优于对照组。全方中以制附子为君，《伤寒溯源集》有云：“附子辛热，……大补命门之真阳，……”附子为大辛大热之品，为增补先天命门真火的第一要药，以迅速达到温肾壮阳，祛寒救逆的功效。干姜为其臣药，以振中焦之阳气，助附子之阳气得以升发而除里寒。制附子、干姜同用，可温壮脾肾之阳，祛寒救逆。炙甘草则为佐药，以制附子干姜之辛热伤阴，又可助干姜温阳健脾，使脾阳得健，水谷运化功能恢复正常，则“渴而饮水多，小便中有脂”“膝腿枯细，骨节酸疼”“脉微欲绝，手足麻木”等诸症自去。四逆汤全方共奏温肾壮阳，祛寒救逆；阳气化阴，阴生润燥而消渴自愈。

然而四逆汤对消渴病的的疗效机制尚不明确，因此本研究进一步探讨四逆汤加减对糖代谢、脂代谢和GLUT4的影响。脂肪组织除具备储存能量的功能外，还分泌多种具有不同功能的脂肪因子，在调节糖脂代谢中发挥着重要的作用，其水平和2型糖尿病、胰岛素抵抗等有着密切的相关。2型糖尿病患者发病机制中最主要特征是胰岛素抵抗（IR），生理状况下，人体靶细胞膜仅需提供20%左右胰岛素受体与胰岛素正常结合，即可顺利传导胰岛素的刺激信号，调节好人体的糖代谢和脂代谢，正常发挥其生物学效应，这一生物学效应的降糖机制主要由胰岛素与胰岛素受体中的α-亚单位结合，向下传导刺激胰岛素受体中的β-亚单位上的酪氨酸蛋白激酶（TPK），激活TPK上的酪氨酸蛋白激酶使胰岛素受体发生自身磷酸化，达到活化的状态；同时，胰岛素受体的β-亚单位与胰岛素受体底物-1（IRS-1）相结合，己活化的胰岛素受体激活IRS-1的多个酪氨酸残基发生磷酸化并与多种含有SH2结构域的蛋白质相结合，通过激活不同的信号转导通路而引起相应的生物学效应[15]；比如机体内葡萄糖的转运可能和PI3K信号转导通路的激活有关，该通路激活后贮存GLUT4的囊泡随着PI3K信号转导通路的激活而向细胞外膜移动，而细胞外膜上的GLUT4由于其增强的活性而使其在和葡萄糖结合后发生結构变化，由此转运回细胞内的葡萄糖反而恢复了原来的结构，增加机体对葡萄糖的摄取和利用率[16]。假如，胰岛素降糖机制中的关键分子之一GLUT4表达异常，或上述这一生物学效应机制任何一个环节发生异常，均可能发生胰岛素抵抗，引发糖尿病。有研究显示，当GLUT4蛋白表达水平下调时，机体会随之出现胰岛素抵抗，降低体内葡萄糖的利用吸收，随之出现相应的糖尿病症状，并且在合并脂代谢异常时，多以TG及LDL-C出现变化为主[16]，这与本研究观察结果一致。本研究结果显示，四逆汤加减治疗老年2型糖尿病患者上调GLUT4蛋白表达，且GLUT4蛋白表达情况与IFCC-HbA1c、FPG、TG、LDL-C的相关性分析中显示均呈负相关。然而由于本研究的条件限制，纳入研究的患者样本例数较少，研究的持续时间较短，四逆汤在老年2型糖尿病患者最佳疗程时间、远期疗效是否一致等方面仍需进一步完善研究。

总之，在对老年2型糖尿病合并脂代谢异常的患者进行治疗时，根据中医辨证论治结合四逆汤加减口服，降低2型糖尿病患者糖代谢和脂代谢的同时促进患者GLUT4水平的提高，从而增加患者对葡萄糖的吸收率和利用率，控制患者的糖代谢及脂代谢水平。

参考文献

[1]Ametov AS，Kamynina LL，Akhmedova ZG.Type 2 diabetes mellitus：Clinical aspects of genetics，nutrigenetics，and pharmacogenetics[J].Ter Arkh，2015，87（8）：124-131.

[2]CSC F，EYF W，AKC C，et al.Statin use reduces cardiovascular events and all-cause mortality amongst Chinese patients with type 2 diabetes mellitus：a 5-year cohort study[J].BMC Cardiovasc Disord，2017，17（1）：166.

[3]Gao S，Zhao D，Qi Y，et al.The association between serum ferritin levels and the risk of new-onset type 2 diabetes mellitus：A 10-year follow-up of the Chinese Multi-Provincial Cohort Study[J].Diabetes Res Clin Pract，2017，130（1）：154-162.

[4]冷雪，谷丽艳，朱芳.2型糖尿病中医证型流行病学调查及其中医病因病机初探[J].中华中医药杂志，2015，30（3）：732-735.

[5]李宁.健康管理对2型糖尿病患者的疗效评价[J].北方药学，2012，9（3）：71-73.

[6]于静，孙朝文，王浩潋.循证医学结合健康教育对早发2型糖尿病的效价分析与应用初探[J].中国实用内科杂志，2013，33（S1）：149-150，156.

[7]李有佳，徐小彭，梁剑梅.维生素B12与叶酸联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效及其对同型半胱氨酸的影响[J].中国药物经济学，2012，24（2）：97-100.

[8]王锋.芪明颗粒治疗2型糖尿病患者干眼症的临床观察[J].中国社区医师（医学专业），2012，14（20）：206-207.

[9]国家中医药管理局发布中华人民共和国中医药行业标准——《中医病证诊断疗效标准》[J].中医药管理杂志，1994，9（6）：2.

[10]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中国糖尿病杂志，2014，22（8）：后插2-后插42页.

[11]孙学东.对《中药新药临床研究指导原则》的理解及体会[J].中药新药与临床药理，1994，2（3）：1-5.

[12]陈霞.张玉琴从络病论治糖尿病周围神经病变（消渴痹证）[J].实用中医内科杂志，2015，29（4）：18-19，62.

[13]李小娟，朱国茹.“阳虚致消”学说对2型糖尿病胰岛素抵抗的意义及思考[J].中医研究，2005，18（11）：4-7.

[14]曲文一，刘艳清，千育辉.当归四逆汤治疗社区2型糖尿病的临床疗效观察[J].糖尿病新世界，2015，35（22）：31-33.

[15]Alharbi K K，Khan I A，Munshi A，et al.Association of the genetic variants of insulin receptor substrate 1（IRS-1）with type 2 diabetes mellitus in a Saudi population[J].Endocrine，2014，47（2）：472-477.

[16]张环，都敏，张晶晶，等.2型糖尿病的治疗与GLUT4的关系[J].中国临床研究，2013，26（12）：1388-1389.

（2017-09-27收稿 责任编辑：杨觉雄）