甲状腺全切除术联合同位素治疗乳头状甲状腺癌对患者MMP-2、MMP-9和PTEN的影响

张铁泉，邓　清，乐问津，鲁号峰，黄　强，李　宓

(湖北省荆州市第一人民医院肝胆外科　434000)

甲状腺癌是临床常见的内分泌肿瘤之一，近年来该病的发病率呈现逐年上升的趋势，其中常见的甲状腺癌类型就是乳头状甲状腺癌，有资料显示，乳头状甲状腺癌患者约占甲状腺癌的80%[1]。目前，治疗乳头状甲状腺癌的主要方法是采用手术结合甲状腺激素的模式进行治疗。临床研究资料显示：采用甲状腺全切除术对乳头状甲状腺癌患者进行手术治疗，术后联合同位素及甲状腺激素抑制治疗，疗效确切，但对于采用甲状腺全切除术联合同位素是否对患者血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(PTEN)的影响却少有报道[2-3]。本研究旨在探讨乳头状甲状腺癌应用甲状腺全切除术联合同位素治疗对患者MMP-2、MMP-9和PTEN的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2014年4月至2015年2月本院收治的45例乳头状甲状腺癌患者为研究对象，所有患者治疗间隙与治疗后均需终生口服甲状腺激素(LT4)，其中男10例，女35例(绝经前13例，绝经后22例)；年龄47～67岁，平均(48.7±4.5)岁；体质量60～81 kg，平均(63.8±4.6)kg；病程1个月至8年，平均(4.8±1.6)年；肿瘤平均直径为(1.9±0.8)cm。纳入标准：(1)所有患者均因在健康体检时发现或自己发觉甲状腺肿块，且经术中快速的病理检查，病理检查结果均为乳头状甲状腺癌，并按照1987年国际抗癌协会(UICC)制定的乳头状甲状腺癌临床分期(TNM)标准[4]进行分期；(2)所有患者及其家属均签署知情同意书，并同意参与本次研究，且均能坚持治疗及依从性也较好；(3)本研究通过本院相关伦理委员会的批准，所有病例均签署知情同意书。排除标准：(1)既往有甲状腺疾病病史；(2)有严重疾病史且需长期服药；(3)有精神病史或神经性病变患者；(4)已接受相关治疗并可能对观测指标造成影响；(5)有严重心、肝、肾损伤影响代谢。

1.2方法

1.2.1治疗方法所有患者均采用全身麻醉复合硬膜外阻滞麻醉，然后行外科手术，将峡部和双侧甲状腺全切除。所有患者术前及术后均采用甲状腺激素抑制治疗，服用左甲状腺素(优甲乐，德国默克公司生产，规格：25 μg×60片，生产批号：20131201)，每次100～200 μg，每天1次，并嘱咐患者需终身服用，均在术后1个月内使用131I将残余的甲状腺组织及乳头状甲状腺癌转移病灶进行清除。治疗过程中应密切观察患者的甲状腺激素水平，以此对优甲乐的剂量进行调整，直至甲状腺激素水平值降到0.5 μU/mL以下。

1.2.2疗效判定治疗2个月后，依据实体瘤疗效评价标准对两组患者疗效进行评价，显效为患者的甲状腺肿瘤病变消失或患者的甲状腺肿瘤病灶范围缩小≥50%；有效为患者的甲状腺肿瘤病灶缩小在25%～50%，且未发现新的病灶；无效为患者的甲状腺肿瘤病灶无明显缩小或出现新的病灶。总有效率=显效率+有效率。

1.2.3观察指标及检测方法所有患者治疗前1 d及治疗2个月后采集静脉血5 mL，加入乙二胺四乙酸三钾(EDTA-K3)抗凝管中混匀，置于5 000 r/min的离心机上进行10 min的分离血清操作，最后上层血清置于EP-pendorf管中，放置于温度<80 ℃冰箱中冷冻待用。采用山西博达制药有限公司生产的酶联免疫吸附试验(ELISA)检测试剂盒，严格按照试剂盒操作说明，采用酶联免疫吸附试验对患者血清中的MMP-2、MMP-9表达水平进行测定。采用美国Biosite(博适)公司提供的Triage R诊断仪及湖南安塞生物有限责任公司提供的免疫试剂盒，严格按照试剂盒操作说明，采用荧光免疫法对血清P53抗体、PTEN及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)进行测定，所有操作均严格按照试剂盒操作说明进行。

2　结　　果

2.1疗效分析45例患者均顺利完成手术，术中及住院期间无患者死亡，其中显效40例，有效3例，无效2例，治疗总有效率为95.55%。

2.2患者治疗前后MMP-2、MMP-9水平比较患者治疗后MMP-2、MMP-9水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　　患者治疗前后MMP-2、MMP-9水平比较

2.3患者治疗前后血清P53、PTEN及HIF-1α水平比较经过对患者治疗前后的血清P53、PTEN及HIF-1α水平进行分析研究，结果显示：患者治疗后血清P53、PTEN及HIF-1α水平较治疗前均有明显改善，患者治疗后血清P53及HIF-1α水平明显低于治疗前，而PTEN水平明显高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.4患者并发症发生情况45例患者中6例患者出现并发症，发生率为13.33%，其中2例(4.44%)患者出现甲状旁腺损伤，1例(2.22%)患者出现甲状腺功能低下，1例(2.22%)患者出现手足麻木，2例(4.44%)患者出现喉返神经损伤。

表2　　患者治疗前后血清P53、PTEN及HIF-1α水平比较

2.5随访情况治疗2个月后，所有患者均接受为期3个月至2年的术后随访，无一例患者失访。随访结果显示：45例患者中2例患者肿瘤复发，发生率为4.44%，其中1例(2.22%)患者甲状腺肿瘤复发，1例(2.22%)患者发生淋巴结转移。无患者出现肝功能损伤，无患者出现骨髓抑制及肺组织纤维化等。

3　讨　　论

近年来，发生甲状腺癌的风险增加[5]。在临床医学上将甲状腺癌分为分化型与未分化型两大类，其中最为常见的就是分化型甲状腺癌，分化型甲状腺癌中又以乳头状甲状腺癌最为常见[6]。临床上治疗分化型甲状腺癌患者的方法主要是行甲状腺切除外科手术，术后结合甲状腺素及同位素进行辅助治疗。且有相关研究表明：发生甲状腺肿瘤的主要危险因素是甲状腺癌患者体内垂体分泌能够加速患者体内甲状腺激素的生长，因此抑制患者体内的甲状腺激素水平能抑制患者肿瘤因子的扩散及转移等，以此达到抑制患者体内肿瘤因子的生长、扩散及转移的目的[7]。在患者行甲状腺切除术后采用131I进行辅助治疗，131I治疗的目的主要是清除术后残余的甲状腺癌细胞及已转移的病灶。且有相关资料显示：甲状腺全切除术联合同位素对分化型甲状腺癌患者进行治疗，其疗效确切[8]。本次研究表明，甲状腺全切除术联合同位素治疗的患者其总有效率为95.55%，整体生存率较高，与上述报道一致。

恶性肿瘤产生与发展的重要因素就是患者肿瘤表面细胞的基底膜和细胞外基质的破坏与降解。有学者提出，癌细胞的发生及发展分为3个步骤，即癌细胞接近患者细胞基底膜，其次是对局部蛋白进行分解，最后是癌细胞发展[9]。MMPs是与锌结合具有降解肿瘤细胞外基质活性的一类酶性物质，在肿瘤的扩散与转移中起着重要的作用。而MMP-2与MMP-9是最为重要的一部分，其中MMP-2可以对患者体内明胶Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型胶原进行降解，而MMP-9是MMPs酶家族中分子结构最大的元素，它不仅能够破坏和降解肿瘤表面的基底膜和外基质，还能促进新生血管的生成，以此来促进肿瘤的扩散和转移[10-11]。且有研究资料显示，MMP-2与MMP-9在恶性肿瘤的产生及发展的过程中起着重要作用[12]。因此对肿瘤患者治疗时，应密切关注患者的MMP-2与MMP-9表达水平[13]。在本次研究中，治疗后所有患者的MMP-2、MMP-9表达水平较治疗前显著降低，因此说明甲状腺全切除术联合同位素对乳头状甲状腺癌患者进行治疗对患者的MMP-2、MMP-9表达具有较好的改善作用。有资料显示：肿瘤患者血清P53、PTEN及HIF-1α水平与肿瘤的生长、侵袭、转移、繁殖等存在着密切关系，因此对肿瘤患者治疗时，应关注患者血清P53、PTEN及HIF-1α水平的变化，这样更有利于掌握患者的病情[14-15]。在本次研究中，对所有患者治疗前后的血清P53、PTEN及HIF-1α水平进行比较分析，结果显示，所有患者治疗后血清P53、PTEN及HIF-1α水平均较治疗前得到了明显改善，因此说明甲状腺全切除术联合同位素对乳头状甲状腺癌患者进行治疗，对患者的血清P53、PTEN及HIF-1α水平具有较好的改善效果。本研究45例患者均接受为期3个月至2年的术后随访，无死亡病例，其中6例患者出现并发症，其发生率为13.33%；2例患者肿瘤复发，其发生率为4.44%。本研究结果显示乳头状甲状腺癌患者使用甲状腺全切除术联合同位素进行治疗，可以有效改善患者存活期，同时还具有降低并发症及肿瘤复发发生率的作用，因此乳头状甲状腺癌患者使用甲状腺全切除术联合同位素进行治疗安全性较高。

本研究通过观察45例乳头状甲状腺癌患者治疗后的疗效、并发症发生情况、术后随访情况及治疗前后MMP-2、MMP-9、P53、PTEN及HIF-1α水平，证实了采用乳头状甲状腺癌患者应用甲状腺全切除术联合同位素进行治疗，疗效显著，对患者的MMP-2与MMP-9水平及血清P53、PTEN及HIF-1α水平均有明显的改善作用，且安全性较高。