血清β-HCG比值、孕酮和子宫内膜厚度单独及联合检测对异位妊娠的预测价值

谢 军， 郑 轩， 马 静， 金 勤

（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院妇产科，上海 200030）

异位妊娠是临床常见的急腹症之一，患病率呈逐年上升的趋势[1]，病情严重时可危及患者生命。仅有50%的异位妊娠患者有典型的三联征表现，即腹痛、阴道流血和停经，早期或不典型的异位妊娠与尚未形成孕囊的早孕或先兆流产鉴别困难[2-3]。因此，寻找稳定、便捷、准确性高的异位妊娠预测方法成为当前的研究焦点。本研究回顾性分析了因疑似“异位妊娠”入院，而后被分别证实为异位妊娠患者或宫内妊娠者的临床资料，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和Logistic回归方程分析血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，β-HCG）比值、孕酮、子宫内膜厚度单独检测及三者联合检测对异位妊娠的预测价值，希望能为临床早期诊断异位妊娠提供参考。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2013年1月—2017年1月在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院因疑似“异位妊娠”入院的患者300例，其中经术中病理确诊为异位妊娠者200例（年龄27～36岁）为异位妊娠组，而在随访过程中经B超发现在宫腔内有胚芽及原始心管搏动的宫内妊娠者100例（年龄27～34岁）为正常妊娠组。收集所有研究对象的年龄、孕产次、末次月经时间、入院后血清β-HCG比值、孕酮、经阴道B超测量的子宫内膜厚度以及行相应检查时的停经天数。2组研究对象基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

疑似异位妊娠患者的纳入标准：（1）入院时停经时间均为3个月以内；（2）临床表现为停经后腹痛和/或阴道流血；（3）入院时B超检查显示宫腔内无孕囊，附件区无包块。

排除标准：（1）内分泌疾病或妊娠滋养细胞疾病患者；（2）子宫畸形者；（3）服用激素者；（4）患有严重的心、肺、肝、肾功能障碍者；（5）恶性肿瘤患者；（6）宫内外同时妊娠者；（7）临床资料不完整者。

1.3 检测指标

抽取研究对象入院当日的空腹静脉血样本，采用E601电化学发光免疫分析仪及配套试剂（德国罗氏公司）对血清β-HCG进行检测，DXI800化学发光免疫分析仪及配套试剂（德国贝克曼库尔特公司）对血清孕酮进行检测。在初次检测血清β-HCG后的48 h后再次对血清β-HCG水平进行检测，以前后2次测量值计算间隔48 h的血清β-HCG比值（48 h后血清β-HCG测量值/初次测量值），记录孕酮检测结果以及研究对象初次检测时的停经天数。再收集所有研究对象入院后初次行阴道B超检查时的停经天数，并记录B超检查的子宫内膜厚度。

1.4 统计学方法

使用SPSS 23.0软件进行统计分析，所有计量资料均先行正态性分布检验，满足正态分布的数据用表示，2组间比较采用两独立样本t检验；用Logistic回归方程和ROC曲线评价各指标预测异位妊娠的价值并得出各指标的预测界值，通过计算曲线下面积比较各指标单独检测对异位妊娠的预测价值，最后再用Logistic回归方程计算联合预测概率，评价指标联合检测对异位妊娠的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 异位妊娠组与正常妊娠组血清β-HCG比值、孕酮和子宫内膜厚度的比较

异位妊娠组血清β-HCG比值、孕酮及子宫内膜厚度均显著低于正常妊娠组（P＜0.001）。见表1。

表1 异位妊娠组和正常妊娠组血清β-HCG比值、孕酮及子宫内膜厚度的比较

2.2 血清β-HCG比值、孕酮和子宫内膜厚度单独检测的Logistic回归分析

将血清β-HCG比值、孕酮及子宫内膜厚度3个指标与异位妊娠的发生作Logistic回归方程，结果显示血清β-HCG比值、孕酮和子宫内膜厚度单独检测对预测异位妊娠均有价值（P＜0.05）。见表2。

表2 血清β-HCG比值、孕酮及子宫内膜厚度与异位妊娠的Logistic回归分析结果

2.3 血清β-HCG比值、孕酮和子宫内膜厚度单独及联合检测对异位妊娠的预测价值

绘制ROC曲线，分别得出血清β-HCG比值、孕酮和子宫内膜厚度3个指标的预测界值。结果显示孕酮为55.3 nmol/L时约登指数最大（0.690），因此将55.3 nmol/L作为孕酮预测异位妊娠的界值，其敏感性为90.4%，特异性为78.6%；血清β-HCG比值为2.01时约登指数最大（0.705），因此将2.01作为血清β-HCG比值预测异位妊娠的界值，其敏感性为86.5%，特异性为83.9%；子宫内膜厚度为11.5 mm时约登指数最大（0.473），因此将11.5 mm作为子宫内膜厚度预测异位妊娠的界值，其敏感性为86.5%，特异性为60.7%。3项指标联合检测的敏感性为94.6%，特异性为88.5%。根据上述预测界值结果，将血清β-HCG比值、孕酮、子宫内膜厚度两两结合作为联合预测指标，将低于二者中任一个指标界值作为联合预测异位妊娠的标准，再用Logistic回归方程计算以上3个指标的联合预测概率，并用ROC曲线评价血清β-HCG比值联合孕酮、血清β-HCG比值联合子宫内膜厚度、孕酮联合子宫内膜厚度以及3个指标联合检测对异位妊娠的检测价值。各指标单独和联合检测的ROC曲线的曲线下面积分别为：血清β-HCG比值0.852，孕酮0.845，子宫内膜厚度0.736，孕酮与子宫内膜厚度联合检测0.887，血清β-HCG比值与孕酮联合检测0.868，血清β-HCG比值与子宫内膜厚度联合检测0.867，3个指标联合检测0.950。见图1。

图1 血清β-HCG比值、孕酮和子宫内膜厚度单独及联合检测预测异位妊娠发生的ROC曲线

3 讨论

异位妊娠的早期诊断不仅是妇科的热点问题，还是临床的难点之一。有研究发现临床上在异位妊娠破裂之前即获得早期诊断的患者占80%，仍有20%的异位妊娠被漏诊或误诊，主要发生在那些早期和症状不典型的病例中[4-5]。因此，寻找异位妊娠的早期预测指标具有重要的临床意义。目前国内外提出的有关预测异位妊娠的方法主要包括：（1）经阴道超声或经腹超声检查[6-7]；（2）血清β-HCG及孕酮检测[8]；（3）联合应用超声和血清生化检查[9-10]。由于运用间隔48 h的血清β-HCG比值预测异位妊娠的研究并不多见。因此，本研究考虑应用血清β-HCG比值（48 h后测定值/初次测定值）来预测异位妊娠的发生，并通过测量血清β-HCG比值结合孕酮和子宫内膜厚度联合预测异位妊娠，以期提高异位妊娠的早期诊断率，为不良妊娠的诊断提供新的思路。

β-HCG是筛查妊娠的特异性标志物[11]。临床发现血清β-HCG在受精后10 d内就可以被检测出来，在宫内妊娠的早期，血清β-HCG的倍增时间为1.7～2.4 d，但在异位妊娠患者中，血清β-HCG的倍增时间会延长至3～8 d[12]。临床上发现即使在同一孕周通过统一的检测方法来测定β-HCG，其结果也有较大差异，因此单纯以β-HCG绝对值来判定患者的妊娠状况会导致错误判断，从而延误诊治[13]。王玉东等[14]认为β-HCG曲线有助于判断早期妊娠结局。考虑到个体的差异性，连续监测患者血清β-HCG水平，并计算间隔48 h的血清β-HCG比值，以此来预测异位妊娠的发生更为客观和准确。国外有学者认为预测异位妊娠最好的方法是血清β-HCG比值以及以血清β-HCG比值为基础所建立的Logistic预测模型[15]。本研究结果显示，异位妊娠患者的血清β-HCG比值为1.50±0.27，明显低于正常妊娠者（2.50±0.15，P＜0.001），Logistic回归分析表明血清β-HCG比值可作为异位妊娠的独立诊断指标。进一步进行ROC曲线分析，发现血清β-HCG比值诊断异位妊娠的界值为2.01，其诊断的敏感性达到86.5%，特异性达到83.9%。

孕酮作为衡量胎盘和黄体功能的指标，在鉴定异位妊娠方面同样也是十分重要的。妊娠后代表黄体功能的孕酮水平明显升高，而异位妊娠时孕酮主要来源于滋养层细胞，因滋养层组织活力低下，卵泡周围供血不足，使黄体发育不良，血清孕酮水平会低于宫内妊娠者。有研究表明当孕酮≥79.5 nmoL/L时宫内妊娠的可能性＞98%，而当其≤15.9 nmoL/L时宫内妊娠的可能性将降至0.16%[16]。但实际上，大部分异位妊娠患者就诊时其血浆孕酮水平基本为15.9～79.5 nmol/L，这降低了应用孕酮来诊断异位妊娠的价值，因此，如何选择合适的预测界值成为了当前争论的焦点。本研究提示孕酮为55.3 nmol/L时约登指数最大，预测异位妊娠的敏感性为90.4%，特异性为78.6%。

子宫内膜由基底层和功能层组成，其中功能层会受体内分泌的激素影响而表现出周期性变化。异位妊娠时，胚胎着床部位的绒毛发育欠佳，分泌的β-HCG和孕酮水平低下，因此子宫内膜增厚不明显，这一点可作为鉴别异位妊娠与宫内妊娠的依据。2016年的《异位妊娠的诊断和管理》指南指出经阴道超声是诊断输卵管妊娠的首选方法[17]，国外文献的数据表明有85.9%的异位妊娠患者在首次做阴道超声检查时便可明确诊断，有14.1%的患者因第1次阴道超声的图像缺乏特异性表现，需要重复多次检查才能明确异位妊娠[18]。国内有报道显示宫内妊娠时的子宫内膜厚度显著大于异位妊娠者，并将8 mm作为应用子宫内膜厚度预测异位妊娠的界值。本研究子宫内膜厚度为11.5 mm时约登指数最大，因此将11.5 mm作为子宫内膜厚度预测异位妊娠的界值，其敏感性为86.5%，特异性为60.7%。

本研究异位妊娠组血清β-HCG比值、孕酮和子宫内膜厚度均显著低于正常妊娠组（P＜0.001）。但临床上不能忽视的一点是，即使是宫内妊娠，若合并先兆流产或难免流产时也会出现血清β-HCG水平的降低，孕酮也会处于低水平，称之为重叠现象[17]。因此，单个指标检测存在一定的漏诊风险，需联合应用多项指标，将有助于提高异位妊娠的预测效能。

临床上很难通过主观设定某个指标的界值来预测疾病发生，若界值定得过低会降低诊断的敏感性，定得过髙又会影响诊断的特异性。以往联合指标的方式有并联或串联，但现今更为常用的是运用Logistic回归方程来建立预测模型。本研究采用ROC曲线来判断单独和联合应用指标在预测异位妊娠中的价值，通过计算曲线下面积，来比较各单项指标对异位妊娠的预测价值，最后通过约登指数来确定各指标的预测界值。运用以上统计学方法，可避免主观性，从而获得更为可靠的数据。本研究结果表明3个指标的联合预测价值＞任意2个指标的联合预测价值＞单个指标的预测价值，曲线下面积分别从单一指标的0.736～0.852上升为2个指标联合的0.867～0.887，再上升至3个指标联合的0.950，这说明三者联合应用能更好地预测异位妊娠的发生，预测能力得到提高。因此，联合应用3个指标进行综合预测可避免单项指标诊断的局限性，有着十分重要的临床价值。

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