血清铁蛋白在儿童噬血细胞综合征疗效评估中的价值

姚震亚 罗兰 朱德胜

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome HPS）是目前临床较为少见的一组由组织细胞和淋巴细胞过度增生所致的临床综合征，多发于小儿及老年人群［1］，而在不同年龄组患儿中有不同的临床特点和预后［2］。目前已知该疾病可分为原发性、继发性、家族性、感染相关性、恶性肿瘤相关性、免疫相关-巨噬细胞活化综合征等多种类型，而引发HPS的疾病种类多样，包括感染、肿瘤、免疫介导性疾病等［3-4］。由于患者血液中的吞噬细胞处于过度活跃状态，在清除侵入机体致病菌的同时，亦会缓慢侵蚀机体组织和其他器官，引发一系列严重不良后果，如出血、感染、多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）及弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等［5］。血清铁蛋白（serum ferritin，SF）是目前临床诊断HPS的重要指标，但却极少将其应用于临床疗效的评估中。本研究围绕SF在儿童HPS治疗效果中的评估价值展开分析，内容如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年5月—2016年5月本院收治的120例HPS患儿作为研究对象，根据转归将其分为存活组（90例）和死亡组（30例）。

1.1.1 纳入标准 ① 符合HPS诊断标准；② SF≥500 μg/L；③ 患儿家属同意本研究方案且已签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 ① 伴多器官功能障碍综合征者；② 病情危重，患儿家属放弃治疗者；③ 免疫力缺陷者。

1.2 治疗方法 120例HPS患儿入院后根据实际情况分别进行化疗、免疫治疗、血液净化等。

1.3 观察指标及方法 采集患者治疗前后06：00～08：00空腹静脉血3 mL，用美国贝克曼库尔特公司生产的UniCel DxI 800全自动化学发光免疫分析仪测定SF、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）。正常参考值范围：SF为 15～152 μg/L；FIB 为 1.7～4.5 g/L。

1.4 统计学方法 所有数据均采用SPSS 17.0统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组HPS患儿一般资料比较 共纳入120例HPS患儿。存活组中男性55例，女性35例；年龄3个月～14岁，平均（2.80±0.30）岁。死亡组中男性18例，女性12例；年龄3.5个月～13岁，平均（2.82±0.27）岁。两组HPS患儿的一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

2.2 两组HPS患儿治疗前后SF、FIB比较 治疗前，两组SF、FIB无明显差异（P＞0.05）；治疗后，存活组各项指标的改善程度均优于死亡组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表1 两组HPS患儿的一般资料比较

表2 两组HPS患儿的SF、FIB比较

表2 两组HPS患儿的SF、FIB比较

3 讨论

HPS又被称为反应性组织细胞增多症（reactive histiocytosis，RH），为单核巨噬细胞系统的良性疾病，其发生发展与感染、免疫调节紊乱性疾病、结缔组织病、亚急性细菌性心内膜炎、免疫抑制存在着密切的关联，尤其是各种病原体感染，约占所有患者总数的65%～78%［6-7］。病毒感染占比高达36%，常见的病毒包括EB病毒［8］、腺病毒、B19病毒、登革热病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等；而细菌感染次于前者，以肠道革兰阴性杆菌常见，亦可发生于伤寒、结核病等［9］。此外，目前临床亦有真菌、利什曼原虫、支原体、立克次体感染所致HPS的报道［10］。由于HPS具有病情进展快、预后差的特点，所以一旦确诊就必须接受针对性治疗以挽救患者生命［11］。但即便得到对症治疗，仍然有30%左右的患者死亡，使得该疾病日益引起医学界及临床的关注［12］。

SF为去铁蛋白与铁核心形成的复合物，除了能够结合铁元素外，亦能够大幅提高机体内铁的储备能力，从而达到维持机体器官功能正常运转和血红蛋白稳定性的目的［13］。该蛋白广泛存在于机体组织细胞和体液中，由网状内皮系统主动分泌或网状内皮细胞死亡后被动释放，一旦其数值发生异常波动，则表明机体潜在或已经出现病理性改变［14］。HPS所致SF异常升高的原因尚未彻底明确，不过绝大多数学者认为，炎症因子诱导、吞噬细胞异常释放、组织损伤为其重要诱因［15］。HPS在本质上属于炎症风暴，炎症反应下机体内炎症细胞因子水平大幅提高，如：白细胞介素 -1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤细胞因子-α等。随着炎症细胞因子浓度的升高，铁存储由转铁蛋白结合态向铁蛋白结合态转变，使得SF激增。吞噬细胞作为机体免疫机制的重要组成部分，在正常状态下负责清除侵入机体的炎症介质，提高免疫抵抗能力；但在过度活跃时使得活化程度随之提高，不断吞噬血液中的红细胞，而铁离子在红细胞结构中占有重要地位，当红细胞被吞噬细胞吞噬后势必会导致铁离子大量释放，SF水平随之升高。此外，过度的炎症反应将会对机体多个器官造成损伤，尤其以肝脏损伤更为严重。而肝脏为存储铁的重要场所，损伤发生后，组织细胞中的铁蛋白大量释放。亦有学者认为，炎症反应抑制HPS患者机体内铁代谢，使得铁蛋白受体不同程度下降，过多的铁蛋白难以被清除，同样会导致SF含量的激增。鉴于SF与HPS之间存在密切的关联，国际组织细胞协会在其更新的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的诊断标准中，将SF≥500 μg/L 作为确诊该疾病的重要参考指标［16］。尽管在长期应用中发现，SF与临床疗效之间存在一定的关联，但极少有将其作为临床疗效评估指标的报道，使得研究领域尚存在一定的不足之处。

本研究比较两组HPS患儿的SF、FIB发现，治疗前两组无明显差异，但在治疗后却存在着明显的差异性。存活组患者SF明显下降，而FIB则明显升高；而死亡组SF治疗后急剧升高，FIB下降，组内及组间比较差异均有统计学意义。此结果提示，在HPS患儿临床治疗工作中，SF不仅可用作该疾病的诊断指标，同时也可作为评估治疗效果及预测患儿预后的参考指标，有重要的推广使用价值。有研究显示，缓解组HPS患者与未缓解组HPS患者治疗前的 SF分别为（5 091.4±1 621.2）μg/L、（5 260.4±1 735.5） μg/L，二者之间比较无明显差异；治疗后，缓解组 SF 降低至（910.3±326.3）μg/L，而未缓解组SF则升高至（8 412.8±2 229.3）μg/L，组内及组间比较差异均有统计学意义［17］。与本研究结果吻合，进一步证实了SF在HPS临床疗效评估中的应用价值。但本研究亦发现，FIB虽然作为一种急性时相反应蛋白，在HPS中可揭示炎症反应的治疗效果，但除了受疾病本身影响外，凝血障碍也会影响数值变化，导致其结果可靠性大幅降低。而SF则直接反映HPS活动度，受其他因素的影响相对较少，结果的真实性和可靠性得到了有力的保障。

综上所述，SF可准确揭示HPS活动度，对于评估临床治疗效果而言具有重要的参考价值，值得在今后的诊疗工作中推广使用。

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