磁共振功能成像在三叉神经痛中的研究进展

叶梅萍，张鑫，张冰*

三叉神经痛(trigeminal neuralgia，TN)表现为分布于三叉神经面部支配区的突发性剧烈疼痛，以电击、针刺样疼痛为主要特征。文献报道TN流行病学特征为：好发年龄段为37～67岁，男女比约1∶3，女性患病率约0.03%～0.30%，左侧发病多见，其中上颌支及下颌支受累最常见[1]。

TN的发病机制包括“周围致病学说”和“中枢致病学说”[2]。“周围致病学说”认为外在因素致使三叉神经脱髓鞘，裸露的轴突相互靠近，神经纤维间形成“短路”，痛觉纤维与非痛觉纤维间“短路”导致非痛觉信息被识别为痛觉，传入纤维与传出纤维间“短路”导致神经冲动传导紊乱，同时假突触的形成促使自发及异位的神经冲动都被识别为痛觉。三叉神经脱髓鞘最常见的原因是血管压迫，以小脑上动脉[3-4]最常见，故“血管压迫学说”在“周围致病学说”占有重要地位，其次也可是多发性硬化[5]、蛛网膜囊肿或粘连[6]等继发因素。“中枢致病学说”突出中枢神经系统在三叉神经痛的产生及维持过程中作用，认为三叉神经脊束核、脑干、丘脑、大脑皮层的神经纤维网络和功能连接受损可能导致TN。同时TN患者一些独特的临床特征，如抗惊厥药卡马西平治疗可有效控制TN患者的疼痛、TN可被声音及光诱发疼痛等，都从侧面反映了中枢神经系统在TN发病机制中的重要地位。

磁共振功能成像近年来越来越多地用于脑结构和功能的研究。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一能在活体人脑组织显示白质纤维束的走行、方向、排列、紧密度、髓鞘化等信息的无创性检查方法，对TN患者进行全脑DTI扫描，研究“中枢致病学说”中TN患者脑白质显微结构的变化情况；对TN患者的双侧三叉神经进行DTI扫描，研究“周围致病学说”中TN患者血管压迫对三叉神经显微结构的影响。另外，基于体素的形态学的分析方法(voxel-based morphometry，VBM)可分析TN患者功能或微观结构变化脑区灰白质体积大小的变化。静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)可以反映TN患者自发神经元活动的协调一致性及神经元活动强度。笔者通过查阅近年来国内外相关文献，综述这三个方面在三叉神经痛中的研究进展。

1 DTI

DTI用于量化神经组织的主要参数如下：部分各向异性分数(fractional anisotropy，FA)为水分子各向异性成分占整个扩散张量的比率；轴位扩散张量(axial diffusivity，AD)可用来表征平行神经纤维轴索方向的扩散，反映神经轴索的粗细、数量和病理变化情况；垂直扩散张量(radial diffusivity，RD)表征垂直于神经纤维轴索方向的扩散，间接反映髓鞘的发育程度和完整性；平均扩散率(mean diffusivity，MD)反映脑白质中水分子的平均扩散能力。

Desouza等[7]对18例左侧TN患者及18例正常对照组进行颅神经及大脑DTI成像，相对于正常对照组及健侧三叉神经而言，TN患者左侧三叉神经出脑干区的FA值降低，RD、AD、MD值增高(RD、AD及MD是与神经炎症及水肿相关的导出量)，间接提示神经炎症可能导致三叉神经的病理生理学改变；同时该研究还发现在疼痛、注意力、运动功能等感觉及情感认知方面的脑白质连接区域，包括胼胝体、扣带回、放射冠后部及上纵束等，TN患者相对于正常人FA值降低，RD、AD、MD值增高。Lutz等[8]入组了81例TN患者(排除由多发性硬化、肿瘤、动脉瘤等所致的TN)，于微血管减压术前进行颅神经DTI扫描，将患侧神经的FA值及ADC值与患者症状、MRI图像、术中数据进行比照。研究发现TN患者于症状发作后5个月三叉神经入脑干区的FA值降低，患侧较健侧FA值显著降低，此点支持Desouza等[7]的发现，但该研究进一步发现责任血管在动静脉间无明显差异，即支持动静脉压迫均可以导致TN的假说，并将FA值与临床指标相关联，发现FA值降低的程度与患者疼痛年限及血管压迫程度无明显相关。对于责任血管在动静脉间无明显差异，文章作出以下解释：(1)临床上存在静脉压迫导致三叉神经痛的患者；(2)动脉压迫所致的搏动现象可以发生在缺乏静脉瓣的静脉压迫患者中。王清等[9]对静脉压迫所致的TN就曾作过相关的综述报道。对于FA值降低的程度与患者疼痛年限及血管压迫程度无明显相关的结论，作者以1980年的研究结果对兔子视神经压迫模型的研究作为解释，认为责任血管搏动会导致神经根部脱髓鞘及髓鞘再生，而不是简单的脱髓鞘，脱髓鞘、髓鞘再生及不同的疼痛处理阈值可能共同导致TN患者阵发性而不是持续性疼痛，故FA值降低程度与疼痛年限并不是简单的线性相关；由于该研究年代久远，故该结论可靠性尚待进一步研究。Wilcox等[10]等入组了22例TN患者及44例正常对照组，研究发现TN患者较正常对照组，脑干三叉神经核团灰白质体积减少，FA值增加，MD值降低，嘴侧亚核(三叉神经脊束核分为：嘴侧亚核、极间亚核、尾侧亚核)的变化更为明显，三叉神经出脑干段、脑干内段及脑池段的扩散系数并没有发现显著变化，提示慢性三叉神经痛可能与脑干内三叉神经核团有关，这些神经解剖结构的改变可能对慢性疼痛的产生及维持至关重要。Burkett等[11]对17例TN患者进行了三叉神经纤维示踪的可视化研究，认为传统示踪条件(FA＞0.2，最大角度=45º，种子点密度=1.0)无法显示脑干内神经纤维，故更改示踪条件(FA＞0.12，最大角度=75º，种子点密度=5.0)以获得更多的神经纤维，可视化结果的准确性可被影像融合及解剖结构成像证实。与此同时DTI在TN微血管减压或射频治疗等方面术前疗效预测及术后疗效评估[12-14]方面的研究也逐渐开展。

临床上也存在这样的正常人群，三叉神经与周围血管关系密切，但并没有表现出面部疼痛症状，这些人与存在血管压迫的TN患者到底存在怎样的差异，研究者们利用DTI围绕这方面展开了研究。Leal等[15]对10例TN患者及6例正常对照组进行DTI扫描，将三叉神经的解剖参数(三叉神经的横截面积及体积)和FA值、ADC值进行相关性分析，发现FA值降低及ADC值升高与三叉神经的横截面积或体积减少呈明显正相关。Antonini等[16]进一步证明存在血管压迫的三叉神经，如果发生萎缩，则可能更容易出现面部疼痛。Lin等[17]将20例存在血管压迫但无临床症状的实验组与18例正常对照组比较，以三叉神经出脑干段为感兴趣区，研究发现FA、AD及MD的平均值在两组间不存在组间差异，认为这些存在血管压迫但无临床症状的人群，他们的三叉神经并没有发生显著的微观结构的损伤，至于何时出现面部疼痛的临床症状，可能存在量变到质变的过程。DTI扫描和后处理中，三叉神经是相对于其他颅神经较易成像的，但因为神经本身纤细，DTI扫描参数、后处理软件及示踪参数都是能否成功追踪出三叉神经的关键因素，故总结了本文所引用的三叉神经痛DTI研究所有的扫描及后处理参数(表1)。

表1 不同文献中三叉神经DTI扫描参数、后处理工具及示踪参数Tab. 1 Trigeminal nerve DTI scan parameter，post processing tool and fiber tracking in different literature

2 Rs-MRI

Rs-MRI研究大脑在静息态时的BOLD (blood oxygenation level depandent)信号的自发活动，扫描过程中无需患者主动参与，比较适合临床上不能或不愿配合的患者。Rs-MRI在三叉神经痛方面主要应用的指标有局部一致性(regional homogeneity，ReHo)及低频振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)。ReHo值表示邻近信号体素间的时域一致性，反映自发神经活动的协调一致性，而ALFF值反映的是一个独立体素内的神经活动强度。

Dasilva等[18]入组了6例TN患者，满足以下入组条件：(1)面部自发性神经痛视觉疼痛量表评分在4～10之间，刷子诱发疼痛也可达到4～10；(2)左侧三叉神经面部第2分支(上颌支)分布区疼痛；(3)左利手；(4)慢性疼痛时间大于6个月；(5)没有其他明显的神经性、精神性及系统性疾病，以及其他类型的慢性疼痛。该研究通过刷子刺激诱发患者疼痛，发现TN患者皮层变化的区域与诱发疼痛的功能激活区部分重合并相关联，包括感觉运动区皮层增加和减少的区域，尤其是情感处理区皮层减少的区域(包括背外侧前额叶皮层、额叶、前脑岛及扣带回)。Wang等[19]对17例单侧TN患者及19例年龄、性别匹配的正常对照组进行BOLD扫描，发现TN患者左侧杏仁核、左侧海马旁回及左侧小脑半球的ReHo值减低，右侧颞下回、右侧丘脑、右侧顶下小叶及左侧中央后回的ReHo值增加，并且左侧中央前回ReHo值增加与视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)分值显著相关，该研究表明处理疼痛的运动脑区、疼痛感知及调节相关的脑区神经元活动一致性出现异常。颜剑豪等[20]对30例TN患者及20例年龄、性别匹配的正常对照组进行BOLD扫描，发现TN患者左侧颞中回及海马旁回的局部一致性降低，双侧丘脑及左侧顶叶的局部一致性增加，这些脑区与慢性疼痛及情绪处理有关，该研究间接提示“中枢致病学说”与TN相关。颜剑豪等[21]同时也发现这些TN患者存在多个脑区的ALFF值异常，其中左侧颞下回及梭状回的ALFF值降低，左侧眶内额上回及补充运动脑区(位于半球内侧面中央旁小叶的前方，即额上回的内侧面)的ALFF值增高。梭状回与大脑分类识别功能有关，研究推测左梭状回活动减弱可能与患者相关脑区非疼痛期间高度激活后疲劳及代偿抑制处理有关，提示患者可能存在某种自我稳态调节。颞叶是评估、整合及预测疼痛的二次加工脑区，与情绪处理明显关联，研究推测左颞下回活动性减低可能与TN患者长期疼痛引发自身负面情绪有关。沈连芳等[22]对29例TN患者及26例年龄、性别匹配的正常对照组进行BOLD扫描，发现TN患者双侧丘脑、中央后回、岛叶及杏仁核等脑区ALFF值增高，提示这些脑区可能与三叉神经痛的发生发展有关，其中ALFF值增高脑区的ALFF值与病程无显著相关性。由上可知关于三叉神经痛rs-fMRI方面的研究结果多样，但整体上可反映出TN患者存在有关疼痛感知、处理及调节方面的机制，间接证明TN患者“中枢致病学说”机制存在的客观性。

3 VBM

VBM是一种在体素水平计算局部灰白质密度及体积差异并精确反映脑组织形态学改变的方法。VBM的基本方法是通过空间标准化将不同的个体脑组织标定到同一坐标空间，再分隔标准化的图像得到灰质、白质和脑脊液图像并平滑处理，利用统计参数检验，显示组间具有显著差别的灰白质脑区[23]。

Desouza等[24]对24例左侧TN患者及24例年龄、性别匹配的正常对照组进行高分辨率3D-T1WI扫描，应用基于体素的形态学测量法测量了PTN患者大脑皮层的厚度，发现与痛觉有关的感觉中枢皮层厚度增加，包括丘脑、杏仁核、导水管周围灰质及基底节核团；而痛觉调节中枢变薄，包括前扣带回、岛叶和眶额皮质，并推测这可能是由于痛觉伤害性刺激传入增加，而中枢神经系统对痛觉的下行抑制减弱所致；另外部分运动中枢如对侧初级躯体感觉皮层、额极厚度增加，以加强运动规避疼痛，但皮层厚度的改变与TN患病年限无关。Obermann等[25]入组了60例TN患者以及49例年龄、性别匹配的正常对照组，发现TN患者灰质体积减少的区域主要在感觉皮层和眶额叶皮层，第二感觉皮层、丘脑、岛叶、前扣带回、小脑和背侧前额叶皮层等也不同程度减少，其中前扣带回、海马旁、颞叶灰质体积减少与TN患病年限有关。Parise等[26]对24例TN患者及26例年龄、性别匹配的正常对照组的高分辨率3D-T1WI比照，发现TN患者与正常对照组脑白质微观结构未见明确异常，但TN组左侧楔叶及梭状回皮层厚度显著减小，其中梭状回与大脑分类识别功能有关，且梭状回的厚度与卡马西平服用量呈明显负相关。由上可知疼痛感知及调节中枢皮层厚度发生变化，且变化程度与治疗TN的卡马西平服用量呈负相关，可见TN患者中枢神经系统存在痛觉调节及代偿机制。

4 总结

笔者综述了近年来三叉神经痛在DTI、VBM及rs-fMRI三个方面的研究进展。其中三叉神经痛DTI研究主要以“周围致病学说”研究为主，“中枢致病学说”甚少，“周围致病学说”中以“血管压迫学说”研究最多，认为血管压迫三叉神经导致神经脱髓鞘，进而干扰神经冲动的传导及识别，导致面部三叉神经支配区突发的剧烈性、电击样短暂疼痛。三叉神经痛VBM及rs-fMRI研究支持“中枢致病学说”的作用，认为大脑在疼痛感知、处理及调节方面发挥重要作用。本文支持“周围致病学说”及“中枢致病学说”共同作用导致并维持三叉神经痛，由于TN患者全脑DTI研究甚少，未来可进一步研究VBM及rs-fMRI发生变化的脑区DTI参数的变化，有助于为“中枢致病学说”提供新的脑白质微观结构变化的依据；同时关于“脑干三叉神经核团”DTI的研究可能突破传统“三叉神经出脑干段”的研究视角，为疼痛传导通路的研究带来新的视角。

参考文献 [References]

[1] De TI, Conti RJ, Femrnandes M, et al. Prevalence of trigeminal neuralgia: A systematic review. J Am Dent Assoc, 2016, 147(7):570-576.

[2] Jiang T, Ma L. The advances of etiology, pathology, pathogenesis and importance of im-aging in trigeminal neuralgia. Chinese Journal of Medical Imaging, 2015, (4), 312-316.江涛, 马林. 三叉神经痛病因、病理、发病机制研究进展及影像学的重要作用. 中国医学影像学杂志, 2015, (4): 312-316.

[3] Li ZY, Liang JT, Zhang HQ, et al. Trigeminal nueralgia caused by a dilated superior cereb-ellar artery and a draining vein of cerebellar arteriovenous malformations: a case reportand review of the literature. Acta Neurochir, 2017, 159(4): 689-694.

[4] Binder DK, Sonne DC, Fischbein NJ. Cranial Nerves: Anatomu,Pathology, Imaging. Liu Yunhui, Hu Yi translat. Shenyang: Liaoning Science and Technology Press, 2013: 54.Binder DK, Sonne DC, Fischbein NJ. 颅神经解剖、病理及影像图谱. 刘云会, 胡宜, 译. 沈阳: 辽宁科学技术出版社, 2013: 54.

[5] Tenser RB, Truini A, Cruccu. A dual concurrent mechanism explains trigeminal nueralgia in patients with multiple sclerosis. Neurology,2016, 87(22): 2385-2386.

[6] Guo HC, Guo HT, Song G, et al. Rare etiological analysis and surgical treatment of pri-mary trigeminal neuralgia. Chin J Gerontol,2017, 37(5): 1227-1228.郭宏川, 郭海涛, 宋刚, 等. 原发性三叉神经痛罕见病因分析及手术方法. 中国老年学杂志, 2017, 27(5): 1227-1228.

[7] Desouza DD, Hodaie M, Davis KD. Abnormal trigeminal nerve microstructure and brain white matter in idiopathic trigeminal neuralgia. Pain, 2014, 155(1): 37-44.

[8] Lutz J, Thon N, Stahl R, et al. Microstructural alterations in trigeminal neuralgia determi-ned by diffusion tensor imaging are independent of symptom duration, severity and type of neurovascular con flict. J Neurosurg, 2016, 124(3): 823-830.

[9] Wang Q, Li ZF, Zhang ZG, et al. The study and diagnostic value of MRI sequences in primary trigeminal neuralgia by venous compression. J Pract Radiol, 2017, 33(12): 169-172, 177.王清, 李宗芳, 张振光, 等. 静脉压迫性原发性三叉神经痛的 MRI序列研究及诊断价值. 实用放射学杂志, 2017, 33(12):169-172, 177.

[10] Wilcox SL, Gustin SM, Macey PM, et al. Anatomical changes at the level of the primary synapse in neuropathic pain: evidence from the spinal trigeminal nucleus. J Neurosci, 2015, 35(6): 2508-2515.

[11] Burkett DJ, Garst JR, Hill JP, et al. Deterministic tractography of the descending tract of the spinal trigeminal nerve using diffusion tensor imaging. J Neuroimaging, 2017, 27(5): 539-544.

[12] Hung PS, Chen DQ, Davis KD, et al. Predicting pain relief:Use of pre-surgical trigeminal nerve diffusionmetrics in trigeminal nueralgia. Neuroimage Clin, 2017, 15: 710-718.

[13] Liu Y, Zou, YJ, Liu YH, et al. The value of DTI in microvascular decompression for trigemi-Nal neuralgia. J Clin Neural, 2015, 28(5):326-328.

[14] Chen ST, Yang JT, Yeh MY, et al. Using diffusion tensor imaging to evaluate microstructu-ral changes and outcomes after radiofrequency rhizotomy of trigeminal nerves in patie-nts with trigeminal neuralgia.Plos One, 2016, 11(12): e0167584.

[15] Leal PR, Roch JA, Hermier M, et al. Structural abnormalities of the trigeminal root reve-aled by diffusion tensor imaging in patients with trigeminal neuralgia caused by neurov-ascular compression:a prospective, double-blind, controlled study. Pain, 2011, 152 (10):2357-2364.

[16] Antonini G, Di PA, Cruccu G, et al. Magnetic resonance imaging contribution for diagnosi-ng symptomatic neurovascular contact in classical trigeminal neurolgia: a blinded case control study and metaanalysis. Pain, 2014, 155(8): 1464-1471.

[17] Lin W, Chen YL, Zhang QW. Vascular compression of the trigeminal nerve in asympto-matic individuals: a voxel-wise analysis of axial and radial diffusivity. Acta Neurochir, 2014, 156(3): 577-580.

[18] Dasilva AF, Becerra L, Pendse G, et al. Colocalized structural and functional changes in the cortex of patients with trigeminal neuropathic pain. Plos One, 2008, 3(10): e3396.

[19] Wang YP, Zhang XL, Guan QB, et al. Altered regional homogenity of spontaneous brain activity in idiopathic trigeminal neuralgia.Neuropsychiatr Dis Treat, 2015, 11: 2659-2666.

[20] Yan JH, Li M, Wang TY, et al. Regional homogeneity changes in patients with trigeminal neuralgia. Chin J Neuromed, 2015, 14(11):1144-1147.颜剑豪, 李盟, 汪天悦, 等. 三叉神经痛患者局部一致性研究. 中华神经医学杂志, 2015, 14(11): 1144-1147.

[21] Yan JH, Wang TY, Li M, et al. A study of ALFF based on fMRI in patiens with trigeminal neuralgia. Chin J Clin Imaging, 2017, 28(5):318-320.颜剑豪, 汪天悦, 李盟, 等. 基于静息态功能磁共振的三叉神经痛患者低频振幅研究. 中国临床医学影像杂志, 2017, 28(5): 318-320.

[22] Shen LF, Qiu L, Ge HT, et al. Study of ALFF-based resting-state fMRI in patients with primary trigeminal neuralgia. J Clin Radiol, 2015,34(5): 685-688.沈连芳, 仇莉, 葛海涛, 等. 原发性三叉神经痛患者基于ALFF的静息态功能MRI成像研究. 临床放射学杂志, 2015, 34(5): 685-688.

[23] Zhang J, Zhang CZ, Zhang YT, et al. Advanced clinical application of voxel-based morphometery. Int J Med Radiol, 2010, 33(4): 314-317.张敬, 张成周, 张云亭. 基于体素的形态学测量技术临床应用进展.国际医学放射学杂志, 2010, 33(4): 314-317.

[24] Desouza DD, Moayedi M, Chen DQ, et al. Sensorimotor and pain modulation brain abn-ormalities in trigeminal neuralgia: a paroxysmal, sensory-triggered nuropathic pain. PLoS One, 2013,8(6): e66340.

[25] Obermann M, Rodriguez-Raecke R, Neagel S, et al. Gray matter volume reduction reflects chronic pain in trigeminal neuralgia.Neuroimage, 2013, 74: 352-358.

[26] Parise M, Kubo TT, Doring TM, et al. Cuneus and fusiform cortices thickness is reuced in trigenimal neurolgia. J Headache Pain, 2014,15: 17.