局部晚期直肠癌术前与术后放化疗对比研究

程 婵，金 珊，彭 雯，蒋 莹，思雪莹，罗 旻，倪婷婷，谭诗生△

(1.贵州医科大学，贵阳 550001；2.贵州省人民医院肿瘤科，贵阳 550002)

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，据最新统计资料显示，结直肠癌的男女性发病率分别位居第3、2位，病死率分别为第4、5位[1]。我国统计资料显示，结直肠癌的发病率及病死率在逐年上升[2]。在治疗方面，根治切除术后行辅助放化疗(chemoradiotherapy，CRT)治疗提高了局部晚期直肠癌患者局控率及总生存率(overall survival，OS)[3]。近年来，不断有研究积极寻找局部晚期直肠癌更有效的治疗方式[4]，而术前新辅助CRT(neoadjuvant CRT，nCRT)较术后CRT能更好地提高术后病理缓解率、局控率及保肛率已不断被证实[5]。目前，术前CRT已被作为局部晚期直肠癌的标准治疗方式。研究认为，术前CRT治疗后，原发肿瘤降期、淋巴结受累情况、术后病例缓解率是患者生存及复发相关的临床病理因素[6]，但在提高远期生存率方面并无明显优势[4-5]。本研究笔者将近年来临床实践中的治疗病例进行阶段性总结，评估局部晚期直肠癌术前与术后CRT治疗前后TNM分期、不良反应、保肛率、局部控制率，以及无疾病生存时间(disease-free survival，DFS)、OS，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析贵州省人民医院胃肠外科及肿瘤内科2011-2016年收治的76例局部晚期直肠癌患者的临床资料。行术前CRT患者30例(A组)，其中5例同时联合贝伐单抗靶向治疗，中位年龄54岁(25～74岁)；行术后CRT 患者46例(B组)，中位年龄56岁(27～72岁)。纳入标准：经病理学明确诊断为直肠癌，临床或病理分期为局部晚期(T3或T4)；治疗前无任何化疗、放疗史；除外远处转移及合并其他恶性肿瘤病史者。患者的一般临床资料见表1。A组肿瘤靠近肛门边缘的比例高于B组(76.7%vs. 54.3%，P=0.049)。本研究经贵州省人民医院医学伦理委员会审批同意。

1.2方法

1.2.1治疗方法 (1)A组：术前放化疗+手术，采用适形调强放疗技术(IMRT)进行放疗，靶区中位总剂量为50.4 Gy(45.0～55.8 Gy)，中位放疗次数为26次(24～28次)，放疗日同时口服卡培他滨片825 mg/m2，每天2次同期化疗，其中5例患者放化疗期间予以贝伐珠单抗靶向治疗，贝伐珠单抗注射液每次5 mg/kg(2周)，放疗期间使用，共4～5次。放化疗完成后6～8周行直肠癌根治术[全直肠系膜切除术(TME)]，术后予4～8个周期以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的辅助化疗。(2)B组：手术+术后辅助放化疗，放疗靶区中位总剂量为50.4 Gy(41.4～60.4 Gy)，中位放疗次数28次(23～30次)。放化疗结束后予4～8个周期以5-FU为基础的辅助化疗。

1.2.2疗效评价 按实体瘤治疗疗效评价标准(RECIST)指南1.1分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病进展(PD)、病变稳定(SD)；不良反应以美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)3.0版评价，不良反应分为0～4级。术前根据CT、磁共振成像(MRI)、直肠镜肛门指检等综合检查结果评估直肠肿块和淋巴结转移情况；术后根据大体标本肉眼和镜下组织学检查进行判定。

1.2.3随访 随访内容包括查体、胸腹部CT、盆腔MRI、肿瘤标记物及血、尿、便常规。完成治疗后第1年内每隔3个月复查1次。第2、3年内每隔3～6个月复查1次，之后每隔6个月复查1次。

表1 A、B两组患者基线临床资料比较[n(%)]

2 结 果

2.1手术方式及保肛率 两组患者均完成手术及辅助治疗。A组行腹会阴联合直肠根治术(Miles)8例；直肠低位前切除术(Dixon)19例；经腹直肠癌切除术，远端造口，近端封闭术(Hartman)术3例。B组行Miles 22例，Dixon 21例，Hartman 3例。A、B两组保肛率分别为63.33%(19/30)、45.65%(21/46)，差异无统计学意义(χ2=2.277，P=0.131)；肿瘤位于腹膜反折以下的患者保肛率分别为56.52%(13/23)、25.00%(7/25)，差异有统计学意义(χ2=4.009，P=0.045)。

2.2围术期并发症 两组患者均完成手术治疗，术后30 d无死亡患者。A组1例出现吻合口瘘，1例出现吻合口出血，1例出现伤口感染迁延不愈，2例粘连性肠梗阻。A组中5例联合使用贝伐珠的患者，无1例出现术后并发症。B组患者2例吻合口出血，2例术后伤口感染，2例粘连性肠梗阻。A、B两组术后并发症发生率分别为16.7%(5/30)、13.0%(6/46)，差异无统计学意义(χ2=0.193，P=0.661)。

2.3肿瘤标志物水平及同步放化疗不良反应 两组患者放化疗不良反应主要为放射性皮炎、消化道反应、骨髓抑制等。1～2度不良反应发生率：A组53.3%(16/30)，B组45.6%(21/46)，差异无统计学意义(χ2=0.429，P=0.513)；3～4度不良反应发生率：A组6.67%(2/30)，B组6.52%(3/46)，差异无统计学意义(χ2=0.001，P=0.980)。A组中联合使用贝伐珠靶向治疗的5例患者，1例出现1度消化道反应，1例出现1度骨髓抑制。

2.4术前放化疗降期效果 A组30例患者新辅助治疗后均接受手术治疗，术前临床分期及术后病理分期比较，见表2。肿瘤原发病灶分期(T分期)降期、不变、升期比率分别为53.3%(16/30)、43.4%(13/30)、3.3%(1/30)，区域淋巴结受累情况分期(N分期)降期、不变、升期比率分别为30.0%(9/30)、56.6%(17/30)、13.3%(4/30)。总降期率为86.6%(26/30)。术后病理学证实病理学完全缓解(pCR) 3例(10.0%)；yp T1～2N07例(23.3%)；ypT3N07例(23.3%)；ypT4N02例(6.6%)；其中5例术前贝伐珠靶向治疗+同步放化疗患者共4例降期，其中2例达pCR，1例分期未变。5例患者术前临床分期及术后病理分期，见表3。

表2 A组术前临床分期与术后病理分期

表3 A组5例联合贝伐珠靶向治疗的降期效果

2.5远期疗效分析 随访截至2017年4月1日，A、B两组各有1例患者失随访，总随访率97.4%，中位随访时间为39个月(13～75个月)。A、B两组3年样本量分别为23、40例，5年样本量分别为12、26例。A、B两组3年无瘤生存率(87.0%vs.65.0%)及5年无瘤生存率(66.7%vs.57.7%)比较，差异均无统计学意义(P=0.059、0.599)。3年OS(95.7%vs.86.8%)及5年OS(81.8%vs.73.0%)比较，差异均无统计学意义(P=0.131、0.489)。A、B两组生存曲线见图1。

A：两组无瘤生存率；B：两组OS

图1两组生存曲线

2.6复发及转移情况 A、B两组分别有5、15例出现复发及转移(16.7%vs.36.2%，P=0.123)，A组中2例(6.7%)发生肝转移，2例(6.7%)发生肺转移，1例(3.3%)局部复发。B组中4例(8.7%)发生肝转移，8例(17.4%)发生肺转移，3例(6.5%)发生其他部位转移(脑、骨转移)。A、B两组出现复发及转移时间分别为(40.0±11.4)个月、(18.2±13.3)个月，A组较B组出现复发及转移时间明显延长，差异有统计学意义(P=0.04)。

2.7预后因素分析 将年龄、性别、体质量指数(BMI)、肿瘤距肛门距离、治疗前癌胚抗原(CEA)水平、病理T分期、病理N分期、肿瘤分化程度、治疗方式进行单因素预后分析，结果显示术前同步CRT、病理T分期、病理N分期和治疗前CEA、围术期6个月以5-FU为基础的化疗是影响总生存的因素。将上述因素带入多因素分析，结果显示病理N分期是影响预后的因素(P=0.014)。

3 讨 论

德国CAO/ARO/AIO-94试验项目研究发现，术前放化疗组患者的5年无复发生存时间及4年OS明显高于术后放化疗组[3]。泰国一项具有代表性的研究表明，对于局部晚期直肠癌，行术前同步放化疗比术后同步放化疗提高了局部控制率，并且更保留了肛门括约肌，而未增加放化疗不良反应[5]。基于这些研究，新辅助治疗后行全直肠系膜切除术已在临床上广泛应用，但新辅助治疗在提高远期生存率方面仍存在争议。LEE等[7]比较了新辅助治疗后手术治疗及术后辅助放化疗，10年OS升高(71.8%vs.65.3%，P=0.053)，该项研究还报道了复发及转移的患者，5年OS别为29.4%和22.3%(P=0.159)。接受复发及转移灶治疗后的患者，5年OS分别为58%和44%(P=0.290)。TURAL等[4]研究阐述术前新辅助治疗及术后辅助放化疗相比，5年OS分别为71.4%和64.4%(P=0.9)。本研究结果与文献[8-9]报道基本一致，术前新辅助治疗患者OS及无瘤生存率均高于术后放化疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。在本组新辅助治疗患者中，术后经病理证实为pCR 3例(10.0%)，与多项国外文献报道的术前放化疗研究结果相似[10]，在这些研究中，尚未分析治疗前淋巴结阳性的患者经过新辅助治疗后淋巴结分期情况的改变。本研究中，A组9例(30.0%)患者经过新辅助治疗后N分期降期，SHWAARTZ等[11]研究报道为10.0%。本研究报道术前放化疗联合贝伐珠靶向治疗患者共5例，其中1例达CR，2例达PR，2例TNM分期未变，BENEVENTO等[12]研究报道了43例术前放化疗联合贝伐珠靶向治疗的患者中，有6例患者达pCR(13.9%)，且并未增加治疗不良反应及围术期并发症发生率，提示术前放化疗联合贝伐珠靶向治疗可能提高患者降期效果，期待大样本随机临床试验进一步验证术前新辅助联合靶向药物治疗效果。

有研究显示，50%～60%的直肠癌患者会出现远处转移，尤其是容易转移至肝、肺、骨和大脑[13]。肝脏是结肠癌最常见的转移部位，肺是直肠癌最常见的转移部位[14]。目前的研究发现，中-低位直肠癌最易转移至肺，其次是肝及远处淋巴结，这与同步放化疗及手术的治疗时机选择无明显相关性，而与血液循环及淋巴引流有关[15]，本研究观察到，两种治疗方式后转移及复发的部位无明显差异，但是，新辅助治疗后，患者复发及转移时间较术后辅助放化疗组延长(P=0.004)，与TURAL等[16]研究结果一致。

近年来，不断有研究证实术前新辅助治疗能提高手术保肛率[7]。本研究中观察到，位于腹膜返折以下的直肠癌，术前新辅助治疗及术后放化疗组保肛率分别为56.52%、25.00%，差异有统计学意义(P=0.045)。而两组术后并发症发生率分别为16.7%、13.0%，差异无统计学意义(χ2=0.193，P=0.661)。治疗过程中3～4度不良反应发生率分别为6.67%、6.52%，差异无统计学意义(χ2=0.001，P=0.980)。这与LEE等[7]研究结果一致，术前新辅助治疗能提高保肛率，且并未增加手术并发症及不良反应发生率。

综上所述，虽然术前CRT较术后CRT治疗其DFS及OS无明显优势，但术前CRT治疗能提高局控率及术后病理缓解率，甚至达到CR，并且提高了低位直肠癌保肛率，可改善患者生活质量，未增加不良反应及并发症的发生。本研究观察到，术前放化疗联合贝伐单抗靶向治疗能提高病理缓解率，且并未增加治疗不良反应、术后并发症及转移复发率，与BENEVENTO等[12]研究结果一致。但贝伐珠单抗在局部进展期直肠癌的新辅助放化疗中的远期效果仍有待研究。期待更多前瞻性的、大样本的临床研究进一步证实。

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