基于Citespace对单核细胞亚群在心血管疾病领域相关文献分析

薄荣强，褚瑜光，杜柏，石晶晶，王欢，邱志凌，胡元会

单核细胞来源于骨髓髓系祖细胞，主要分布于血液循环系统，促进产生巨噬细胞、树突状细胞[1]，参与机体免疫应答和炎症反应，与心血管疾病密切相关。而单核细胞根据其表面标志物表达水平的高低可分为不同的亚群，不同的亚群在心血管疾病中有不同的作用，所以对于单核细胞亚群在心血管疾病领域的研究至关重要。Citespace软件是一款由美国德雷塞尔大学陈超美教授开发的信息可视化软件，该软件可以通过可视化手段呈现科学知识结构、规律和分布情况，得到某一科研领域的研究现状、热点及趋势[2]，所以本文通过该软件对心血管疾病领域单核细胞亚群相关研究进行梳理分析，希望为今后从事相关的研究的人员提供参考方向。

1 资料与方法

1.1 资料来源 Web of Science（WOS）数据库是美国Thomson Scientific基于Web开发的产品，是大型综合性、多学科、核心期刊引文索引数据库，包含12000多种世界范围内最有影响力、经同行专家评审的高质量期刊，而WOS以Web of Science core collection（WOSCC）为核心，鉴于数据库引文的权威性，我们以WOSCC数据库为数据来源进行检索。

1.2 方法 拟定检索式：TS=（monocyte subsets OR monocyte subpopulations OR mononuclear subsets OR mononuclear subpopulations）AND WOS类别：CARDIAC CARDIOVASCULAR SYSTEMS，语种:（English），索引：SCI-EXPANDED，时间跨度为2004年月1日～2017年8月8日。将检索数据的全记录与引用的参考文献以纯文本格式导出，并通过Citespace V软件分别从年度发展趋势、学科领域分布、国家/机构分布、期刊分布、作者分布状况以及关键词进行分析，通过标题和关键词揭示在心血管领域单核细胞亚群的研究现状、热点与前沿。

2 结果

2.1 检索结果 2004年1月1日～2017年8月8日SCI收录的有关心血管领域单核细胞亚群相关研究文献共计348篇，其中论著类文献225篇、会议类文献63篇、综述类文献39篇、编者按类文献16篇、读者来信类文献4篇、报纸类3篇；被引频次总计10187次，h-index计数58，每项平均引用次数29.27。

2.2 年度分布 分析近13年发表的文献（因2017年文献尚未收录完毕，故未在分析范围内），共分为2个阶段：①2004～2009年共计发表文献65篇，年均发文11篇，总被引频次682次，篇均被引频次11次，为该领域的稳定发展阶段；②2010年～2016年发文共计263篇，年均发文38篇，总被引频次为8301次，篇均被引频次32次，为该领域快速发展阶段（表1、图1～2）。

2.3 学科分布 348篇SCI均明确标注学科类别，共涉及14个学科，均与心血管系统学科有关，除此之外载文量排名前10的学科共涵盖文献261篇，占比62.07%（表2），其中与周围性血管疾病、血液、呼吸系统关系密切。

表1 心血管领域发表单核细胞亚群SCI年度分布

图1 年度发文趋势

图2 年度引文趋势

2.4 国家与机构分布 用Citespace软件分别生成国家合作图谱（图3）：N=22，E=21（N表示网络节点数量，E表示连线数量）；机构合作图谱（图4）：N=46，E=35。348篇SCI被发表在38个国家，涉及机构超过500个，发文量排名前5的国家：美国、英国、德国、日本、中国；中心性（CiteSpace中使用此指标来发现和衡量文献的重要性，并用紫色圈对该类文献、或作者、期刊以及机构等进行重点进行标注）排名前5的国家：法国（0.9）、德国（0.8）、中国（0.74）、瑞士（0.73）、英国（0.52）。从发文量及中心性推断美国、英国、德国为该领域主要研究力量，而法国、英国、德国在该领域合作最为密切，集体优势明显。发文量排名前5的机构：哈佛大学、和歌山县立医科大学、伯明翰大学、马萨诸塞州总医院、维也纳医科大学；中心性排名前5的机构：阿姆斯特丹大学（0.04）、伯明翰大学（0.03）、维也纳医科大学（0.03）、哈佛大学（0.02）、阿斯顿大学（0.02）。从发文量及中心性推断哈佛大学、伯明翰大学、维也纳医科大学在该领域影响力较大，从合作程度上看维也纳医科大学、剑桥大学、巴黎心血管研究中心、明尼苏达大学、路易斯维尔大学之间合作紧密。中国发文量排名第5，展现我国在该领域有一定的实力，但前10名机构未发现中国身影，说明我国该领域缺少领军机构，没有形成集团优势，而美欧日美国在该领域占据主导地位。

表2 排名前10的心血管领域单核细胞亚群相关SCI论文学科分布

图3 主要国家合作分布图

图4 主要机构合作分布图

2.5 期刊分布 经筛选处理及统计分析发现348篇文献均具备期刊字段，共分布于59种期刊，其中刊文量≥10篇的期刊10种，5～10篇的期刊4种，2～4篇的期刊29种，而仅为1篇的期刊则有16种。刊文量排名前10的期刊见表4，共刊载文献235篇，占文献总量的67.53%。其中载文量最多的期刊是动脉粥样硬化期刊。按被引频次和中心性将排名前5的期刊列于表5，综合考虑以上结果，ATHEROSCLEROSIS 、CIRCULATION RESEARCH、CIRCULATION期刊在该领域影响力较大。

2.6 作者分布 可视化图谱可以提供有影响力的研究小组和潜在合作者的信息，并可以帮助研究人员建立合作关系[3]。用Citespace软件分别生成作者合著图谱（图5），N=115，E=236；作者共被引图谱（图6），N=426，E=782。348篇文章由115位作者合作完成，表5展列了发文量排名前10的作者。他们在研究心血管疾病与单核亚群关系领域比较活跃，有一定影响力，其中英国伯明翰大学的Shantsila E发文量最多，主要研究方向是单核细胞亚群与ST段抬高型心肌梗死、心衰、动脉粥样硬化等疾病的相关研究，且首次在试验中证明Mon2可以独立预测心肌梗死后恢复期射血分数，较低的Mon2计数预示左室重构不良[4]。其中Akasaka T、Tanimoto T、Imanishi T三者合作较多，Nahrendorf M、Swirski FK合作较多，ShantsilaE、Lip GYH合作较多，然而各位作者或团队合作的中心性最高值为0.01，说明合作力度有待加强。按共被引频次和中心性列出前5名作者（表6），从图6中发现Swirski FK、Nahrendorf M和Geissmann F这位作者是该领域核心研究力量，他们的研究成果有重要的影响力，研究的主要方向是单核细胞与巨噬细胞在心血管疾病尤其是动脉粥样硬化中的作用[5-7]。

表3 发文量排名前10的国家与机构

表4 载文量前10的期刊

表5 引文量前5的期刊

图5 作者合著分布图

图6 作者共被引图

2.7 关键词 随着时间推移，一个关键词共现图谱可以反映某一领域的研究热点问题。用Citespace生成关键词共现图谱（图7：N=196，E=102），关键词矩阵图（图8：N=196，E=398）。频率高的热点关键词有：inflammation、atherosclerosis、acute myocardial infarction、macrophage、coronary artery disease、heart failure、 dendritic cell、angiogenesis、transplantation；中心性高的热点关键词有：T cell、acute myocardial infarction、nitric oxide、transplantation、oxidative stress、acute coronary syndrome、glycemic variability、artery disease、activation、myocardial salvage、neovascularization、expression、chemoattractantprotein 1、heterogeneity、myocardial infarction、dendritic cell。通过以上关键词并结合文章摘要我们将以上热点关键词归为4大研究热点问题：①主要相关细胞研究：单核细胞亚群与巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、内皮细胞具有密切的联系，共同作用于心血管疾病。单核细胞是巨噬细胞与树突状细胞的主要来源，三者与T淋巴细胞、内皮细胞在动脉粥样硬化形成过程中作用尤为重要[8-10]。②主要病种研究：单核细胞亚群主要研究病种有急性心肌梗死、冠心病、心衰、急性冠脉综合征，其中以动脉粥样硬化和心肌梗死为主[11]。③主要研究类型：目前研究类型仍以动物实验为主，临床研究较少。④主要亚群分类与功能：单核细胞亚群在心血管疾病中研究内容主要与炎症或免疫相关，众多研究中多以单核细胞表面CD14与CD16表达程度的高低将单核细胞划分为3种亚群，CD14++CD16+为经典单核细胞亚群，是炎性细胞，可产生炎性细胞因子[12,13]；CD14++CD16+为中间型单核细胞亚群，为高吞噬细胞，产生高水平的ROS和炎症介质[14,15]；CD14+CD16++为非经典单核细胞亚群，为巡逻细胞，清除血管中的一些碎屑并产生高水平的抗炎因子[16]。

表6 发文量排名前10的作者

表7 共被引作者前5名

图7 关键词共现图谱

表8 排名前20的关键词

使用Citespace对关键词进行突发词检测，可以寻找某一研究领域的前沿，基本原理就是统计相关领域论文词汇频率，根据这些词汇的增长率来确定哪些是研究前沿的热点词汇。因此突发词检测可以观察到某一段时间内的研究前沿或者正在兴起或突然涌现的理论趋势和新主题。在关键词突发检测图（图8）中我们可发现研究前沿是细胞因子、血管新生、标志物表达、趋化因子，研究前沿是预测心血管事件：通过实验研究，寻找单核细胞亚群独立预测心血管疾病发生的证据，为今后心血管疾病的诊断提供新指标。

3 讨论

在近10多年的研究中我们发现，虽然对于单核细胞亚群的划分种类不一致，但在众多研究中各位专家基本达成共识，根据单核细胞表面CD14与CD16的表达将单核细胞亚群划分为三类：经典型（Mon1）、中间型（Mon2）、非经典型（Mon3）。在这三种亚群中，与Mon2相关的研究居多，众多实验证明Mon2在心血管疾病发生中发挥重要作用[17-19]。

图8 Top 8 Keywords with the Strongest Citation Bursts

单核细胞作为循环血液中最大的血细胞，其参与的免疫应答和炎症反应是不可忽视的，对于我们研究心血管疾病的病理生理机制是非常重要的一个环节。在心血管领域，有关单核细胞亚群的临床研究不多，最多的研究与动脉粥样硬化及炎症反应相关，冠心病是其研究的主要病种，单核细细胞活化黏附到血管内皮细胞，继而生成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬脂质，变成泡沫细胞，在沉积作用形成动脉粥样硬化，这是导致心血管疾病的主要原因之一。心肌梗死与心衰亦是其相关的主要病种，有实验研究证明单核细胞亚群与心肌梗死后左室重构有相关性。放眼全球，美国、欧洲、日本等发达国家仍是该领域的主要研究力量，科研成果丰富，对以中国为代表的发展中国家起引领作用。哈佛大学成为最高产的机构。

载文量最多的期刊是ATHEROSCLEROSIS，被引频次最高的期刊是CIRCULATION，这为作者投稿提供了指引，发文量最高的作者是Shantsila E，引文量最高的作者是Swirski FK，二者的科研成果可以作为今后相关研究的重点参考对象，主要的研究热点是亚群相关细胞、病种、研究类型及其分类与功能的研究，研究前沿是细胞因子、血管新生、标志物表达、趋化因子、预测心血管疾病。

综上所述，本文的计量分析与可视化成果为科研人员今后开展相关课题提供了新的角度，潜在的合作者和合作机构及研究前沿，对今后心血管疾病的病理生理机制研究起到指导与推动作用。

[1]Zieglerheitbrock L,Ancuta P,Crowe S,et al. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood[J]. Blood,2010,116(16):e74.

[2]李杰出,陈超美. CiteSpace：科技文本挖掘及可视化[M]. 首都经济贸易大学出版社,2016.

[3]Liang YD,Li Y,Zhao J,et al. Study of acupuncture for low back pain in recent 20 years: a bibliometric analysis via CiteSpace[J]. J Pain Res,2017(10):951-64.

[4]Ghattas AG,Shantsila ES,Griffiths HRG,et al. 043 MONOCYTE SUBPOPULATION COUNTS AND ASSOCIATIONS WITH LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION POST ST ELEVATION MYOCARDIAL INFARCTION[C]. British Cardiovascular Society,2013.

[5]Libby P,Nahrendorf M,Pittet MJ,et al. Diversity of denizens of the atherosclerotic plaque: not all monocytes are created equal[J]. Circul ation,2008,117(25):3168.

[6]Woollard KJ,Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis: subsets and functions[J]. Nat Rev Cardiol,2010,7(2):77.

[7]Nahrendorf M,Swirski FK. Monocyte and macrophage heterogeneity in the heart[J]. Circ Res,2013,112(12):1624-33.

[8]Buttari B,Profumo E,Cristofano CD,et al. Haemoglobin triggers chemotaxis of human monocyte-derived dendritic cells: Possible role in atherosclerotic lesion instability[J]. Atherosclerosis,2011,215(2):316-22.

[9]Patino WD,Kang JG,Matoba S,et al. Atherosclerotic plaque macrophage transcriptional regulators are expressed in blood and modulated by tristetraprolin[J]. Circ Res,2006,98(10):1282-9.

[10]白瑞娜,郗瑞席,冯志博. 巨噬细胞与动脉粥样硬化—亚型及功能[J]. 中国循环杂志,2014,29(5):393-5.

[11]França CN,Mco I,Mns H,et al. Monocyte subtypes and the CCR2 chemokine receptor in cardiovascular disease[J]. Clin Sci (Lond),2017,131(12):1215.

[12]Swirski FK. The spatial and developmental relationships in the macrophage family[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(7):1517.

[13]Meisner JK,Song J,Price RJ. Arteriolar and venular remodeling are differentially regulated by bone marrow-derived cell-specific CX3CR1 and CCR2 expression[J]. Plos One,2012,7(9):e46312.

[14]Zawada AM,Rogacev KS,Rotter B,et al. SuperSAGE evidence for CD14++CD16+monocytes as a third monocyte subset[J]. Blood,2011,118(12):50-61.

[15]Merino A,Buendia P,Martinmalo A,et al. Senescent CD14+CD16+Monocytes Exhibit Proinflammatory and Proatherosclerotic Activity[J]. J Immunol,2011,186(3):1809-15.

[16]Thomas G,Tacke R,Hedrick CC,et al. Nonclassical Patrolling Monocyte Function in the Vasculature[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2015,35(6):1306.

[17]Wrigley BJ,Shantsila E,Tapp LD,et al. CD14++CD16+monocytes in patients with acute ischaemic heart failure[J]. Eur J Clin Invest,2013,43(2):121-30.

[18]Tapp LD,Shantsila E,Wrigley BJ,et al. The CD14++CD16+ monocyte subset and monocyte-platelet interactions in patients with ST-elevation myocardial infarction[J]. J Thromb Haemost,2012,10(7):1231-41.

[19]Wrigley BJ,Shantsila E,Tapp LD,et al. Increased expression of cell adhesion molecule receptors on monocyte subsets in ischaemic heart failure[J]. Thromb Haemost,2013,110(1):92-100.