血小板与淋巴细胞比值对非小细胞肺癌预后评估的Meta分析*

邝美华，陈意珊，石亚玲(广州市第八人民医院检验科，广州 510440)

当前非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)已成为我国发病率和死亡率首位的恶性肿瘤，部分NSCLC患者经治疗后效果不理想。近年来，有研究表明肿瘤微环境的炎症、免疫和癌症之间密切相关[1]。肿瘤相关性细胞的变化反映了肿瘤炎性反应的严重程度，较高的炎性反应可能提示患者预后不良[2]。血小板在炎症反应中发挥多种重要的作用，血小板升高及激活可促进肿瘤新血管形成，细胞外基质降解，黏附分子及生长因子的产生和释放，从而促进肿瘤的进展。而淋巴细胞则是肿瘤免疫的重要组成部分，淋巴细胞特异性识别肿瘤细胞而直接杀伤或释放一系列细胞因子激活肿瘤免疫。其降低提示抗肿瘤免疫功能下降，导致肿瘤的进一步浸润及转移。因此，血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)升高与肿瘤患者的预后不良有关。为进一步探讨PLR与NSCLC患者预后的关系，本研究通过Meta分析明确术前PLR对NSCLC患者预后的评估作用。

1材料与方法

1.1 文献来源

1.1.1 文献检索：计算机检索英文数据库Cochrane Library，PubMed，Embase及中文数据库维普、万方、中国生物医学文献数据库等建库至2017年10月公开发表的关于PLR与NSCLC预后关系研究的中英文文献。英文检索词包括：“non-small cell lung cancer”or“lung cancer”or“NSCLC”，“platelet lymphocyte ratio”or“platelet-to-lymphocyte ratio”or“PLR”，“prognostic”or“prognosis”；中文检索词包括：“肺癌”、“非小细胞肺癌”、“血小板与淋巴细胞比值”。检索过程遵循Cochrane Handbook，采用主题词与自由词结合的方式。

1.1.2 文献纳入与排除标准：纳入标准：①研究对象为经病理确诊的NSCLC患者；②涉及术前PLR与NSCLC预后关系的研究；③提供研究所需的预后指标：术后总生存率(overall survival，OS)，无病生存率(disease free survival，DFS)或无进展生存时间(progression-free survival，PFS)；④提供充足的数据能够获取或计算出风险比(HR)及95%可信区间(95%CI)；⑤有提供明确的PLR截断值(cut-off值)。排除标准：①综述、会议摘要及病例报告；②无法通过所提供的数据计算HR及95%CI；③未提供PLR临界值；④重复发表。

1.2 方法

1.2.1 文献质量评估：按照Newcastle-Ottawa量表(NOS)对文献的质量进行评估，研究人群选择(0～4分)，可比性(0～2分)，结果评价(0～3分)，最高9分，NOS评分≥6分为高质量文献，纳入研究。

1.2.2 文献信息及数据提取：①第一作者、发表日期、国家；研究对象的总人数、年龄、性别比、肿瘤分期、随访时间、治疗方法及PLR截断值。②结局指标OS，DFS或PFS的HR，95%CI。

1.3 统计学分析 采用Review Manager5.3软件进行分析。将HR与95%CI进行合并，并进行各研究间的异质性检验，如无显著异质性(P>0.10，I2<50%)，选用固定效应模型；如存在明显的异质性(P<0.10，I2≥50%)，则选用随机效应模型，并进行亚组分析。采用漏斗图进行发表偏倚评价。

2结果

2.1 文献筛选 使用上述策略初步检索到文献168篇，根据文献质量评估标准，最终纳入12篇文献[3～14]，共收集NSCLC病例3 720例(男性2 486例)。合并数据得出HR均大于1，其中11篇研究PLR与OS的关系，4篇研究PLR与DFS的关系，2篇研究PLR与PFS的关系，纳入此Meta分析的文献信息见表1。

表1 纳入文献的一般特征

注：NA表示未提供数据。

2.2 PLR与OS的关系 11篇文献[3～13]报道了PLR水平与NSCLC患者OS关系的数据，共纳入异质性检验3 630例NSCLC患者。考虑各研究结果间存在明显的异质性(I2=60%，P<0.01)，采用随机效应模型进行分析。结果显示：高PLR组的OS明显低于低PLR组(HR=1.81，95%CI：1.47～2.24，P<0.001)，见图1。为了解异质性来源，对种族、治疗方法、样本量以及PLR截断值进行亚组分析。亚组分析结果显示，种族(高加索人、亚洲人)，治疗方法(手术、放化疗、综合治疗)，样本量(≥200，<200)及PLR截断值(≥180，<180)结果均为高PLR组的OS明显低于低PLR组(P值均<0.05)，见表2。

图1 PLR与NSCLC患者OS关系的Meta分析森林图

表2 PLR与OS相关性的亚组分析

2.3 PLR与DFS/PFS的关系 6篇文献[4，6，10，12～14]报道了PLR水平与NSCLC患者DFS/PFS的数据，各研究间无明显异质性(I2=21%，P=0.27)。采用固定效应模型进行分析，结果显示：高PLR组的DFS/PFS明显低于低PLR组(HR=1.42，95%CI：1.22～1.65，P<0.001)，见图2。

图2 PLR与NSCLC患者DFS/PFS关系的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚 对OS的HR，95%CI合并后进行漏斗图分析，结果见图3。图像左右不对称，提示纳入的研究潜在发表偏倚的风险较大。而DFS/PFS的HR，95%CI合并后漏斗图基本对称。

图3 NSCLC患者的OS发表偏倚漏斗图

3讨论炎症与免疫在肿瘤的发生发展中扮演着非常重要的角色。肿瘤预后不仅与肿瘤的恶性程度有关，还与炎症反应有关。在过去的几十年里，大量研究阐述了炎症促进肿瘤发生的机制，提示炎症细胞是慢性炎症和肿瘤生长的重要交叉因素[15]。肿瘤相关炎性细胞反映了机体对肿瘤引起的炎性反应的程度，而较高的全身炎性反应往往是预后不良的标志。肺癌患者有个共同的特征，就是通常都会有慢性炎症，例如COPD[16]。在肿瘤微环境中，巨噬细胞、中性粒细胞和血小板等产生炎性细胞因子和趋化因子，促进肿瘤的发展。血小板与循环肿瘤细胞形成聚合物，保护其免受自然杀伤介导的裂解，另外还作为细胞因子的重要来源，从而促进肿瘤的浸润及转移。恶性肿瘤患者经常合并血小板增多，此类患者预后较差、生存期短。有研究表明，给予抗血小板药物对晚期NSCLC患者进行化疗后其血小板降低，生存期明显改善，预后较好[17]。

相反，淋巴细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。淋巴细胞的浸润增加与较好的预后和较低的复发率相关。因此，血小板、淋巴细胞与其比值PLR可以用于预测癌症患者的预后。PLR已被多篇文献证实与胃癌[18]、结直肠癌[19]、肝癌[20]、乳腺癌[21]、卵巢癌等患者的预后具有明显的相关性。此外，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)在多篇文献中显示同样具有癌症预后评估作用。NLR和PLR是容易获得的检验指标，可以充分反映与癌症相关的炎症状态，已被广泛用于研究NSCLC的预后评估作用。因这些指标容易获取，应在临床工作中充分利用起来，使NSCLC患者能够得到合理的评估与治疗[22～25]。

另外，本文也存在局限性。本文为回顾性分析，纳入文献不够全面，会存在发表偏倚。在对OS进行分析时提示存在显著的异质性，进行亚组分析但未找到异质性来源。有可能是由于年龄、性别等因素引起，但因缺乏足够的数据而无法进行分析。此外，肿瘤分化程度、浸润程度、TNM分期等相关临床参数因缺乏足够的数据而无法进一步分析PLR与NSCLC的关系，有待更全面的随机对照试验结果进行综合评判。因此，PLR可作为评估NSCLC预后的指标。然而，鉴于此结论仍存在一定的局限性，在今后的研究中，还需更完善的大样本进一步综合分析。

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