APRI、GPRI、FIB-4在诊断慢乙肝肝脏纤维化及肝癌中的临床应用价值

王海莉,贾因棠

(山西医科大学第一医院感染病科,太原 030001;*

肝纤维化甚至早期肝硬化经过有效、积极的治疗可以逆转[1],目前诊断肝纤维化的金标准仍是肝组织活检,但由于其为有创性检查,有发生出血、气胸、疼痛、内脏受损等严重并发症的风险,而且患者依存性较差,故难以反复进行活检以评价肝脏病变程度的进程,因而不利于临床普及。近年来,国内外学者研究发现[2-6],应用诸如APRI、FIB-4、GPRI等无创模型诊断各种肝病患者肝脏病变程度的价值与肝组织病理诊断的价值接近,而且将这些模型联合应用于肝脏病变程度的诊断较单独应用的诊断效能高。但这些模型在不同的研究得出的诊断效能、最佳截断值、灵敏度、特异度各不相同,并且由于疾病谱的差异,国际上多数肝纤维化无创诊断模型绝大多数是在慢性丙型肝炎、其次是在酒精性肝病患者中建立的,而我国的慢性肝病以CHB为主,故这些模型是否适用于我国CHB患者尚待进一步的研究。本研究旨在进一步验证APRI、GPRI、FIB-4三种无创诊断模型对CHB所致肝纤维化及肝癌的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取于山西医科大学第一医院2014-03～2017-08曾接受过肝穿刺活检或接受过肝脏切除有肝组织病理检查结果的CHB患者63例,并排除合并有肝外纤维化疾病,合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染及其他非病毒性肝病,正在进行或既往接受过抗肝纤维化治疗[3]。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集符合条件患者的年龄、性别、身高、体质量、民族、饮酒史、合并或伴随其他疾病情况、乙肝五项、HBV-DNA、血小板值、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、腹部彩超结果、腹部CT、肝脏组织病理结果。

1.2.2 分组 在收集的63例CHB患者中,将以实验室检查结果、影像学检查结果、肝组织病理结果确诊为肝癌的患者纳入肝癌组,共12例。非肝癌患者按照进行肝纤维化分级：S0，无纤维化；S1，汇管区纤维化扩大,局限窦周及肝小叶内纤维化；S2，汇管区周围纤维化,纤维间隔形成,肝小叶结构保留；S3，纤维间隔,肝小叶结构紊乱,但无肝硬化；S4，早期肝硬化。根据以上肝纤维化分级标准及相关病例资料,将非肝癌患者分为:轻度肝纤维化组(S0-S1)21例，明显肝纤维化组(S2-S3)14例，肝硬化组(S4)16例。

1.2.3 计算APRI、FIB-4、GPRI的值 查阅相关文献[4]可知APRI、FIB-4、GPRI的计算公式分别为:APRI=AST/PLT，FIB-4=年龄×AST/PLT×ALT1/2，GPRI=GGT/PLT。

1.2.4 统计学分析 采用SPSS21.0统计软件进行数据分析,APRI、FIB-4、GPRI值与肝组织病理结果的相关性用Spearman相关分析。计算APRI、FIB-4、GPRI对CHB患者各肝脏病变程度诊断的灵敏度、特异度,并采取受试者工作特征曲线(ROC)计算曲线下面积(AUC)评价三种模型诊断CHB患者各肝脏病变程度的诊断效能,找出各模型诊断不同肝脏病变程度的最佳截断值。采用Logistic回归分析构建联合预测因子,并采取受试者工作特征曲线(ROC)计算曲线下面积(AUC)评价APRI、FIB-4、GPRI三种模型联合诊断CHB患者各肝脏病变程度的诊断效能、灵敏度、特异度。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 APRI、FIB-4、GPRI值与肝组织病理结果的相关性

APRI、FIB-4、GPRI值与肝组织病理结果的相关性有统计学意义,均为正相关,相关系数r分别为0.612，0.751，0.469,而且FIB-4与肝组织病理结果的相关性最好(见表1)。

表1APRI、GRRI、FIB-4与肝组织病理结果的相关性

Table1ThecorrelationbetweenAPRI,GPRI,FIB-4andliverhistopathology

无创诊断模型肝组织病理结果rP(双侧)APRI0.6210.000GPRI0.4690.000FIB-40.7510.000

2.2 APRI、FIB-4、GPRI值对各分组的诊断效能

APRI、GPRI、FIB-4均对CHB所致的轻度肝纤维化及明显肝纤维化的诊断效能较差(见表2,3,图1,2),其AUC均小于0.5。在肝硬化组中FIB-4的诊断效能最高,其AUC为0.921,95%CI 0.857-0.985,且其特异度最大,即其对CHB患者肝硬化诊断的误诊率最低,但APRI的灵敏度最大,即其对CHB患者肝硬化漏诊率最低(见表4，图3)。在肝癌组中GPRI的诊断效能最高,其AUC为0.839,95%CI 0.732-0.946,且其特异度最大,即其对CHB患者肝癌诊断的误诊率最低,但FIB-4的灵敏度最大,即其对CHB患者肝癌诊断的漏诊率最低(见表5，图4)。

表2APRI、GPRI、FIB-4对轻度肝纤维化组的诊断效能对比

Table2ThediagnosticefficacyofAPRI,GPRIandFIB-4formildliverfibrosis

无创诊断模型AUC95%CIP APRI0.1750.061-0.2890.000 GPRI0.3520.179-0.5080.042 FIB-40.0990.026-0.1730.038

图1 APRI、GPRI、FIB-4对CHB患者轻度肝纤维化组诊断的ROC曲线Figure 1 The ROC curve of APRI, GPRI and FIB-4 in the diagnosis of CHB patients with mild liver fibrosis

表3APRI、GPRI、FIB-4对中度肝纤维化组的诊断效能对比

Table3ThediagnosticefficacyofAPRI,GPRIandFIB-4forsignificantfibrosis

无创诊断模型AUC95%CIP APRI0.3650.225-0.5040.026 GPRI0.2860.125-0.4480.016 FIB-40.3330.201-0.4660.048

图2 APRI、GPRI、FIB-4对CHB患者中度肝纤维化组诊断的ROC曲线Figure 2 The ROC curve of APRI, GPRI and FIB-4 in the diagnosis of CHB patients with significant fibrosis

表4APRI、GPRI、FIB-4对肝硬化组的诊断效能对比

Table4ThediagnosticefficacyofAPRI,GPRIandFIB-4forlivercirrhosis

无创诊断模型灵敏度特异度AUC95%CI最佳截断值P APRI0.9380.6300.8380.735-0.9410.5680.000 GPRI0.9030.4570.5870.445-0.7290.4570.030 FIB-40.8990.7610.9210.857-0.9850.7610.000

图3 APRI、GPRI、FIB-4对CHB患者肝硬化组诊断的ROC曲线Figure 3 The ROC curve of APRI, GPRI and FIB-4 in the diagnosis of CHB patients with cirrhosis

2.3 APRI，FIB-4，GPRI联合对各分组的诊断效能

APRI+GPRI+FIB-4联合对各分组的诊断效能与APRI、GPRI、FIB-4单独诊断的诊断效能相比均有显著的提高,且对轻度肝纤维化组的诊断效能最高,其AUC为0.951,95% CI 0.902-1,而且其诊断的灵敏度即特异度均较高,即诊断的漏诊率及误诊率均较低(见表6,图5)。

表5APRI、GPRI、FIB-4对肝癌组的诊断效能对比

Table5ThediagnosticefficacyofAPRI,GPRIandFIB-4forlivercancer

无创诊断模型灵敏度特异度AUC95%CI最佳截断值P APRI0.8330.5400.6920.543-0.8400.3730.040 GPRI0.8330.7600.8390.732-0.9460.5930.000 FIB-40.9170.6200.7310.608-0.8540.5370.014

图4 APRI、GPRI、FIB-4对CHB患者肝癌组诊断的ROC曲线Figure 4 The ROC curve of APRI, GPRI and FIB-4 in the diagnosis of CHB patients with liver cancer

表6APRI、GPRI、FIB-4联合对不同肝脏病变程度的诊断效能对比

Table6DiagnosticefficacyofcombinationofAPRI,GPRIandFIB-4fordifferentdegreeofliverdisease

肝脏病变程度灵敏度特异度AUC95%CI最佳截断值P S0-10.9500.8810.9510.902-1.0000.8310.025 S2-30.9290.5000.7170.580-0.5840.4290.014 S40.9380.8260.9420.887-0.9960.7640.000 肝癌0.8330.7000.8020.683-0.9200.5330.001

S0-S1:轻度肝纤维化;S2-S3:明显肝纤维化;S4:肝硬化

图5 APRI+GPRI+FIB4对各肝脏病变程度进行评估的ROC曲线Figure 5 ROC curve of APRI+GPRI+FIB4 for evaluating the degree of liver disease

3 讨论

乙型肝炎病毒首先导致肝脏炎症,进而激发肝脏纤维化发生机制,导致不同程度的肝纤维化,最终进展为肝硬化、肝癌,在上述疾病进程中,如果积极去除病因,就能阻止或延缓病程进展,故对肝纤维化的早期诊断至关重要,而在农村等相对落后的地区,由于医疗资源的缺乏,对肝纤维化的诊断较为困难,所以探究一系列较为容易获取的实验室指标模型迫在眉睫。

APRI是2003年由美国Wai等[7]首次提出的,它的优点是纳入了AST与PLT两项较为容易获得的指标,本研究结果提示,APRI与肝脏组织病理结果的相关系数为0.621,表明二者有较强的相关性。从研究结果可知APRI对肝癌组诊断的受试者工作特征曲线下面积(AUC)较FIB-4及GPRI的小,证明APRI对肝癌的诊断效能不及GPRI及FIB-4,这与王鹏等[8]的研究接近。我们从研究结果还可以得知APRI对轻度肝纤维化组(S0-1)、中度肝纤维化组(S2-3)的诊断效能较差,这可能是以下两方面因素所致:一是纳入研究对象的病例数不充足,二是APRI没有纳入诸如年龄、胆酶、凝血指标、胆红素、白蛋白等反应肝脏功能的重要指标及患者的基本情况。

FIB-4是2006年由Sterling等[9]首次提出的,它与APRI相比包含了年龄、ALT、AST、PLT四种较为重要的指标。本研究结果示,FIB-4与CHB患者肝组织病理结果的相关系数为0.751,二者的相关性优于APRI。研究也表明,FIB-4对肝硬化组(S4)有较好的诊断效能,而且优于APRI、GPRI的诊断效能,这与Zeng等[4]的结果不同,考虑系受试人群分布不同及肝脏标本来源不一致所致。同时可能由于病例资源的不充足,导致FIB-4对轻度肝纤维化(S0-1)、中度肝纤维化(S2-3)的诊断效能较差。

GPRI包含了GGT与PLT两项指标,本研究结果显示GPRI与CHB患者肝组织病理结果相关系数为0.469,二者的相关性弱于APRI及FIB-4。研究结果还显示,GPRI对肝癌的诊断效能较高,而且优于GPRI、FIB-4对肝癌的诊断效能,这与Zeng等[4]、Wang等[5]的研究不尽相同,这可能是由于GPRI没有受多种反应肝脏功能的指标的影响及病例资料不充分所致。鉴于GGT主要反映胆汁代谢情况,故在以后的研究中应验证GPRI对原发性胆汁性肝硬化的诊断效能。

本研究结果显示将APRI、FIB-4、GPRI联合用于CHB患者肝脏病变程度的诊断,其诊断效能在轻度肝纤维化组(S0-1)、中度肝纤维化组(S2-3)、肝硬化组(S4)、肝癌组中均有较为明显的提高,这与张旭等[3]、Hu等[6]的研究一致,这就启示我们对CHB患者肝脏病变程度的诊断要综合应用多项反应肝脏功能的指标。

从本研究中还可以看出,在肝硬化组中,APRI诊断的灵敏度最高,即漏诊率最低,而FIB-4诊断的特异度较高,即误诊率最低;而在肝癌组中,GPRI诊断的特异度最高,即误诊率最低,而FIB-4诊断的灵敏度较高,即漏诊率最低;而将APRI、GPRI、FIB-4三种模型联合,对各分组诊断的灵敏度及特异度均较高,这与参考文献的结果不尽相同,可能是由于分组标准、样本来源、种族等因素所致。

综上所述,APRI、GPRI、FIB-4与CHB患者肝组织病理结果均有一定的相关性。以上三种模型对CHB患者各时期肝脏病变程度的诊断效能不尽相同,且均对晚期肝脏病变程度的诊断效能较好,这与蒋忠胜等[10]的研究一致。研究结果显示,将三种模型联合诊断可提高诊断效能,这就提示我们在临床工作中,对CHB患者肝脏病变程度的诊断要综合多项反映肝脏功能的指标及患者的一般情况,这样不仅可以提高准确率,而且还能减少肝穿刺次数。本研究由于时间原因,在以后的研究中应继续扩大样本量,进一步验证APRI、GPRI、FIB-4三种无创诊断模型对轻度肝纤维化组及中度肝纤维化组的诊断效能。

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[9] Sterling RK,Lissen E,Clumenck N,etal.Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection[J].Hepatology,2006,43(6):1317-1325.

[10] 蒋忠胜,温小凤,柯柳,等.APRI和Forns指数对慢乙肝肝纤维化的诊断价值[J].临床肝胆病杂志,2008,24(6):423-425.