难治性幽门螺杆菌感染治疗成功1例报道

北京大学第一医院消化内科，北京 100034

【Abstract】 Helicobacter pylori (H.pylori) is a kind of human pathogen which is related to various upper gastroenterological diseases. It has been reported that the risk of gastric cancer could be reduced by eradication treatment ofH.pyloriinfection. Antibiotics resistance has always been the main cause of failure ofH.pyloriinfection treatment. How to manage refractoryH.pyloriinfection is a challenge for physicians. It was recommended in our national consensus that traditional Chinese medicine could be used in the treatment ofH.pyloriinfection. A patient whose eradication therapy was successful at the 20th attempt through individualized treatment is now presented.

【Keywords】 Helicobacter pylori; Antibiotics resistance; Refractory; Chinese medicine

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染与多种上胃肠道疾病密切相关，在萎缩性胃炎发生之前根除H.pylori可以明显降低肠型胃癌的发生风险。2015年发表的关于H.pylori胃炎京都全球共识建议，除非有抗衡因素，对于所有H.pylori感染者均应进行根除治疗。中国是胃癌高发国家，对于存在较高胃癌发生风险的患者，根除H.pylori可以降低其胃癌发生风险。2017年颁布的第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告中指出，H.pylori感染是预防胃癌中最重要的可控的危险因素，而根除H.pylori治疗，对H.pylori感染者来说，除了可以降低其胃癌发生风险，还会有其他获益，如降低消化性溃疡发生风险、改善消化不良症状等。

随着抗生素在H.pylori根除治疗中的广泛应用，H.pylori对抗生素的耐药问题日益严重，多重耐药细菌不断出现，使得难治性H.pylori感染的治疗问题成为学者们关注的热点之一。我们认为，已规范接受过三次或以上指南/共识推荐的标准根除方案后仍不能达到H.pylori根除者可归为难治性H.pylori感染，其治疗失败原因与患者依从性、既往抗生素应用史、细菌球形变等宿主、病原体多方面的因素相关。但其中细菌对抗生素耐药是最重要的原因。

对于难治性H.pylori感染的治疗，常常需要有经验的医师，结合患者的具体情况，设计个体化的治疗方案以期达到良好的根除效果。中国的传统医学在胃病的治疗中有很多传承下来的方剂和疗法，中国共识推荐可以将中医药用于H.pylori感染的治疗。现报道1例历经10年19次根除治疗失败患者，经过详细询问病史及精心设计，基于既往相关中医药治疗H.pylori感染的研究基础，采用中西医结合治疗的方案使患者的H.pylori最终获得成功根除。

病例患者，男，56岁，因“间断上腹部不适10年，H.pylori感染多次治疗失败”就诊于北京大学第一医院门诊。患者常于清晨空腹时上腹不适，餐后腹胀，偶有烧心，食欲可，排便正常，体质量稳定。既往无特殊病史，其祖母患有胃癌。查体：身高174 cm，体质量60 kg，无明显阳性体征。

患者先后于2005年至2016年多次接受胃镜检查，均提示慢性萎缩性胃炎合并H.pylori感染，2015年8月患者曾于我院经胃镜活检行H.pylori培养，培养结果阴性。患者历经19次H.pylori根除治疗失败(见表1～2)。

表1 患者近年胃镜胃黏膜活检病理检查情况Tab 1 The pathological results of gastric mucosal biopsyin recent years

患者于2016年3月16日就诊我院行13C呼气试验(13C-Urea breath test，13C-UBT)检测阳性(DOB值为28.3)，自2016年3月17日开始系统治疗(方案详见表3)，7月5日复查13C-UBT阴性(DOB值为1.8)，分别于2016年10月及2017年5月再次复查13C-UBT检测阴性，提示患者H.pylori获得成功根除。

表2 患者既往历次H.pylori治疗方案及分析Tab 2 The previous eradication therapies and analysis of the patient

注：A:阿莫西林；Tz:替硝唑；C:克拉霉素；F:呋喃唑酮； Le:左氧氟沙星； Tc:四环素；Bi:铋剂；O:奥美拉唑；P:泮托拉唑；R:雷贝拉唑；E:艾司奥美拉唑；L:兰索拉唑；Mz:甲硝唑。

表3 患者于我院制定的H.pylori系统治疗方案Tab 3 The systematic eradication regimen of the patientin our hospital

讨论早在1994年，WHO属下的国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)将H.pylori列为人类胃癌的第Ⅰ类致癌原。在胃黏膜发生萎缩和肠化生之前根除H.pylori几乎可以消除肠型胃癌发生风险[5-6]，已发生胃黏膜萎缩和(或)肠化生的患者，根除H.pylori后也可以一定程度上延缓黏膜萎缩、肠化生进展，不同程度地降低胃癌发生风险[7]。2015年颁布的慢性胃炎京都共识提出应对所有检出H.pylori感染者给予根除治疗，除非存在抗衡因素。2017年6月，中国的第五次关于H.pylori诊疗的共识颁布，提出H.pylori胃炎是一种感染性胃炎，根除H.pylori可显著改善胃黏膜炎症，延缓或阻止胃黏膜萎缩、肠化生发生和发展，H.pylori感染是预防胃癌最重要的可控的危险因素。

导致H.pylori根除失败的原因很多，包括H.pylori菌株因素、宿主因素、环境因素、不同临床疾病及治疗方案等，其中，细菌对抗生素耐药是重要原因[8]。在2017年发布的《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中指出，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐药率逐年增加，而对阿莫西林、呋喃唑酮、四环素的耐药率仍很低，且H.pylori对阿莫西林、呋喃唑酮、四环素不易产生继发性耐药。

该患者已发生萎缩性胃炎，且存在胃癌家族史，及患者的恐癌心理，使得患者多次辗转就医，坚持要求进行H.pylori根除治疗。回顾患者既往的H.pylori根除方案，其中包括质子泵抑制剂+阿莫西林+克拉霉素、含铋剂四联等标准根除疗法，部分根除方案曾被反复应用(如艾司奥美拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星+铋剂)，但均未获得根除。

对于难治性H.pylori感染，目前尚无统一标准及定义。难治H.pylori感染至少要符合以下几点：按“共识”中的“标准四联疗法”治疗失败至少3次以上(包括3次)；每次疗程10～14 d；每次治疗均按“共识”要求完成全疗程；治疗前经胃镜检查，符合治疗适应证。该患者保留了10余年在多家医院就诊的详细病历资料，分析既往19次的治疗方案，患者在既往治疗中临床常用的治疗H.pylori感染的抗生素均已使用过，如阿莫西林、克拉霉素、替硝唑、左氧氟沙星等，其根除方案的选择包括了经典的三联疗法(奥美拉唑/艾司奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)、含铋剂四联疗法(雷贝拉唑+阿莫西林+克拉霉素+铋剂)等，及伴同疗法(艾司奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+替硝唑)，每次疗程7～14 d，考虑该患者为难治性H.pylori感染。

目前H.pylori根除治疗在临床上十分普遍，部分推荐的治疗方案疗效已低于80%[9-11]，远不能达到有效根除。其中细菌对抗生素耐药是导致根除治疗失败的重要原因[12-13]，已有研究[14-15]结果表明，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等抗生素的耐药率逐年升高，如何在治疗方案中合理的选择抗生素对临床医师是一个挑战。H.pylori对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星易产生继发性耐药，如果既往治疗方案中曾应用过这些抗生素，再次治疗时，除非有药物敏感试验检查提示H.pylori对其敏感，否则应避免重复应用这些易产生继发耐药的抗生素(尤其对于克拉霉素和左氧氟沙星)。本例患者多次治疗失败，其中一个重要的原因就是在复治方案中多次重复选用了这些易产生继发性耐药的抗生素；另外，抗生素的不合理组合也是导致患者多次治疗失败的原因之一。

由于H.pylori对抗生素耐药问题日益严重，在多数国家和地区，三联疗法根除率已低于80%,近年国内外共识[4,16-18]均建议在H.pylori根除首次治疗中即可应用含铋剂四联疗法，而对于不能获得铋剂的国家和地区，对于首次治疗患者可以应用伴同疗法(质子泵抑制剂联合3种抗生素的不含铋剂四联疗法)。而在根除方案中通过添加铋剂及延长铋剂疗程、增加抗生素剂量、增加质子泵抑制剂剂量、延长疗程等，可以提高补救治疗的成功率[18-23]。本例患者在治疗过程中，医师曾经处方过伴同疗法方案，但伴同疗法一般建议用于铋剂不可获得地区患者的首次治疗，通常不建议用于补救治疗[18]。

对于多次治疗失败患者，可以通过细菌培养药物敏感性检测的方法指导补救治疗的抗生素选择。但该患者在我院进行体外H.pylori分离培养未获得成功，分离培养失败的原因可能与患者多次应用抗生素后细菌定植密度降低、细菌移位等因素有关。

由于患者治疗意愿强烈，在对患者既往治疗方案进行了详细分析后，根据患者的具体情况，制定了经验性的抗生素治疗方案。患者既往已多次应用过克拉霉素、替硝唑/奥硝唑及左氧氟沙星，推测患者感染的H.pylori对克拉霉素、硝基咪唑类药物及左氧氟沙星等抗生素应当已产生耐药。阿莫西林、四环素、呋喃唑酮属于不易产生细菌继发性耐药的抗生素，可以在复治治疗方案中重复使用，如通过合理组合治疗药物有可能获得较好的补救治疗效果。在我国，H.pylori对四环素、呋喃唑酮的耐药率很低，该患者虽在既往不同的根除方案中联合其他抗生素应用过四环素或呋喃唑酮，但未曾应用过四环素和呋喃唑酮的抗生素组合，因此，本次根除治疗中我们选择了四环素和呋喃唑酮的抗生素组合。因考虑到患者在既往治疗中已多次应用呋喃唑酮，且未发生过呋喃唑酮相关不良反应，因此，在本次治疗中，结合患者的身高、体质量情况，我们将呋喃唑酮剂量增加至100 mg tid。如前所述，抗生素对H.pylori的抗菌作用具有胃内pH依赖作用，增加质子泵抑制剂的剂量可以适当提高疗效，因此在本次方案中增加了艾司奥美拉唑的给药剂量。

我国中医药学在胃病诊治方面有得天独厚的优势。荆花胃康胶丸是由土荆芥和水团花提取的挥发油所制成的复方制剂，其中，土荆芥性辛温，能散寒、理气，具有健胃止痛作用，水团花可活血化瘀，使其气行瘀散，又具止血生肌、清热利湿之力，故有清热利湿、散寒化瘀功效。两药配合共凑理气散寒、止痛、清热化瘀、生肌之功，主要用于治疗寒热错杂、气滞血瘀所致的慢性胃炎、消化性溃疡及功能性消化不良。体外研究[24-25]表明，荆花胃康胶丸对H.pylori具有一定的抑菌作用，且一定程度上能够提高细菌对抗生素的敏感性，与抗生素具有协同抗菌作用[22]。我们既往研究[26-28]显示，在治疗方案中加用荆花胃康胶丸后，不但能够提高铋剂四联疗法的根除疗效，还在缓解患者嗳气、上腹胀等消化不良症状方面更具有优势。基于国内外多项研究[29-31]结果，在治疗方案中添加益生菌可以减少抗生素的不良反应，并可能提高H.pylori根除率。因此，针对患者反复根除H.pylori失败的情况，我们采取了中西医结合疗法，在方案中添加了荆花胃康胶丸，同时还添加了益生菌，一方面提高疗效，另一方面改善患者症状及减少抗生素相关不良反应。

除了个体化治疗方案的精心设计，患者的依从性也是影响治疗效果的重要因素之一。虽然本次治疗方案疗程较长，但由于患者治疗意愿强烈，因此在整个治疗过程中，患者依从性良好，未发生错服、漏服药物情况，按疗程服完了所有药物，服药期间患者未发生任何不良反应。

对于多次治疗失败的难治性H.pylori感染，可以采用经验性的治疗方法，但方案的制定，需根据仔细分析患者根除治疗失败的原因(如抗生素选择、患者依从性等)、地区细菌耐药情况、药物可获得性及患者的个体情况等因素，精心设计个体化治疗方案。对于该例患者，我们通过精心设计，采用了中西医结合的治疗方案，最终使该患者的H.pylori成功根除。

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