扶正消瘕方治疗胃癌前病变的临床疗效观察

孙 涛，刘德山，朱 玉，周 兰，李昌玲，姚诗清，汪 超，陈 莉

(1. 山东大学临床医学院，山东济南 250012；2. 安徽蚌埠医学院第一附属医院中医科，安徽蚌埠 233004；3. 山东大学齐鲁医院中医科，山东济南 250012；4. 安徽蚌埠医学院第一附属医院消化科，安徽蚌埠 233004)

胃癌(gastric cancer, GC)是指发生在胃上皮组织的恶性肿瘤。根据世界卫生组织提供的流行病学数据，胃部肿瘤已成为威胁人类健康的第二大杀手[1-2]。胃癌患者在肿瘤形成之前会存在一段时期的癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer, PLGC)阶段[3]，持续时间长，并且具有一定的可逆性，部分可发展成为癌，部分可转化为正常或维持原状。这一期间进行干预和治疗是预防胃癌发生、减少其发病率的有效措施和手段[4]。PLGC多属于中医学“胃脘痛”“痞满”的范畴，其病机多为本虚标实，本虚多为脾气亏虚、胃府失养、胃阴不足，标实多为痰浊、瘀血和热毒[5-6]。刘德山教授在查阅历代文献并结合自身临床经验，认为PLGC是在脾胃虚弱的基础上，痰浊、瘀血、热毒起到推波助澜的作用。故以扶正消瘕方加减健脾益胃、活血化瘀消瘕、化浊祛痰兼以清热解毒以求达到治疗PLGC的作用。本课题拟考察扶正消瘕方治疗PLGC的疗效，该方在胃癌前病变患者抗氧化及免疫方面的可能影响，为扶正消瘕方的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料经安徽蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会同意，选择2016年8月-2017年4月就诊于我院，符合PLGC诊断标准的患者44例，随机分为治疗组和对照组，各组22例。治疗组男11例，女11例，年龄32～61岁，平均(48.2±6.7)岁，病程2～18年，平均病程为(11.8±4.4)年；对照组男9例，女13例，年龄33～64岁，平均(49.7±7.8)岁，病程4～17年，平均(11.6±4.0)年。2组患者的性别、年龄和病程等一般资料差异不具有统计学意义(P>0.05)。所有患者均签署知情同意书。

1.2诊断标准慢性萎缩性胃炎PLGC诊断标准参照《慢性胃炎中西医结合诊疗共识意见(2011·天津)》。西医诊断胃镜下可见胃黏膜萎缩，病理标本提示肠上皮化生、异型增生等表现。中医辩证符合中医“胃脘痛”标准中的脾气虚兼瘀血或痰浊、阴虚为主证。

1.3纳入标准①符合西医和中医PLGC诊断标准，胃镜下可见黏膜红白相间，以白为主，皱襞变平甚至消失，黏膜血管显露；黏膜颗粒或结节状等基本表现，后者系伴增生性病变所致；②病理可见肠上皮化生、异型增生。结合中医症状上主要表现为胃脘或胁肋胀满、胃中嘈杂、食欲减少为主要表现的患者；③可伴有嗳气、早饱、心窝处隐痛、口臭等次要症状；④依从性好，年龄>18岁。

1.4排除标准①有胃溃疡、上消化道出血表现者；②已确诊为胃癌、肺癌、结肠癌等患者；③精神异常、认知能力缺陷的人群；④肝肾功能严重损害者；⑤年 龄≤18岁。

1.5治疗方法对照组给予胃复春片(杭州胡庆余堂药业有限公司，国药准字Z20040003规格：0.36 g/片)，口服4片/次，3次/d，1个月为1个疗程，连服2个 疗程；治疗组在此基础上加扶正消瘕方加减口服。扶正消瘕方处方：生黄芪30 g、土鳖虫20 g、徐长卿24 g。以食欲下降或兼有返酸、干呕痰浊内盛明显者，加法半夏12 g、茯苓15 g、白豆蔻10 g；以胃脘或胁肋胀满明显胃络瘀阻者，加木香10 g、佛手15 g、丹参20 g；以胃中嘈杂明显胃阴不足者，加玉竹15 g、石斛10 g、知母10 g。1剂/d，水煎服400 mL。上述治疗1个月为1个疗程，连服2个疗程。

1.6指标检测

1.6.1超氧化物歧化酶、丙二醛和谷胱甘肽过氧化物酶 收集所有受试者治疗前后的空腹外周静脉血3 mL，离心得血清，分别采用SOD底物法、比色法及TBA法检测血清中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)及谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)。

1.6.2免疫球蛋白 采用贝克曼库尔特IMMAGE 800特定蛋白分析系统检测受试者治疗前后的空腹外周静脉血血清的IgG、IgM和IgA。

1.6.3中医主要症状积分 收集所有受试者治疗前后的中医主要症状积分。饮食减少：食量减少1/4为1级，评定为1分；食量减少1/3为2级，评定为2分；食量减少1/2为3级，评定为3分。胃中嘈杂：偶觉口干苦为1级，评定为1分；晨起口干苦为2级，评定为2分；整日觉口干苦为3级，评定为3分。胃脘或胁肋胀满：轻微胃胀、时作时止，不影响工作及休息为1级，评定为1分；胃胀可忍，发作频繁，影响工作及休息为2级，评定为2分；胃胀难忍，持续不止，常需服理气消导药缓解为3级，评定为3分。

1.6.4慢性萎缩性胃炎疗效的评定 依据《中药新药临床研究指导原则》关于此病给出的疗效评定标准。①临床痊愈：临床症状及病理体征双双消失；对消化道行胃镜检查，发现其黏膜炎症明显好转或消失；病理切片提示，无论是腺体萎缩，还是肠上皮化生，又或者是异型增生，均回归正常状态；②显效：临床症状及病理体征双双消失；对消化道行胃镜检查，发现其黏膜炎症有所好转；病理切片提示，无论是腺体萎缩，还是肠上皮化生，又或者是异型增生，均至少减轻2个级度；③有效：临床症状及病理体征双双发生明显减轻；对消化道行胃镜检查，发现其黏膜炎症浸润范围同治疗前相比至少缩小50%；病理切片提示，慢性炎症至少减轻1个级度，无论是腺体萎缩，还是肠上皮化生，又或者是异型增生，均有所减轻；④无效：前文提及的治疗效果均没有发生，患者病情出现恶化。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后的氧化还原指标的变化两组治疗前的SOD、MDA和GSH-Px无统计学差异；与治疗前相比，治疗后两组的SOD和GSH-Px升高，MDA降低；治疗后，治疗组的SOD和GSH-Px高于对照组，MDA低于对照组(表1)。

表1 两组患者治疗前后的氧化还原指标的比较Tab.1 Comparison of oxidation-revivification indexes before and after treatment between the two groups (n=22)

2.2两组患者治疗前后的免疫球蛋白指标的变化两组治疗前的IgG、IgM和IgA无统计学差异(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后两组的IgG、IgM和IgA降低；治疗后治疗组的IgG、IgM和IgA均低于对照组(表2)。

2.3两组患者的中医主要症状积分两组治疗前的中医主要症状饮食减少、胃中嘈杂和胃脘或胁肋胀积分无统计学差异(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后两组的中医主要症状饮食减少、胃中嘈杂和胃脘或胁肋胀积分均有不同程度地降低；治疗后，治疗组的中医主要症状饮食减少、胃中嘈杂和胃脘或胁肋胀积分均低于对照组(表3)。

2.4两组患者总体疗效治疗组显效4例(18.2%)、有效12例(54.5%)、无效6例(27.3%)、总有效16例(72.7%)；对照组显效2例(9.1%)、有效7例(31.8%)、无效13(59.1%)例、总有效9例(40.9%)，治疗组的总有效率高于对照组(χ2=4.539，P=0.033，图1、表4)。

图1 两例患者治疗前后的病理对比Fig.1 Comparison of gastroscopic pathology between the two groups

表2 两组患者治疗前后的免疫球蛋白指标的比较Tab.2 Comparison of immunoglobulin indexes before and after treatment between the two groups (n=22)

表3 两组患者的中医主要症状积分比较Tab.3 Comparison of main symptom scores of TCM in the two groups (n=22)

表4 两组患者的治疗效果比较Tab.4 Comparison of therapeutic effects between the two groups [n(%)]

3 讨 论

胃黏膜癌变的发生是一个渐进的、多梯次的过程。现代西医学的治疗方法有幽门螺旋杆菌的根除治疗，抗氧化剂、环氧合酶-2抑制剂、肿瘤分化剂的应用；电子胃镜下对胃黏膜的异型增生予以电切等[7]。西医学的癌前病变机理为PLGC治疗指明了方向。但单纯的西医治疗，收效甚微。而传统中医药在治疗此类病变方面往往有独到的疗效。

中医无PLGC这一完整的病名。PLGC多属于中医的“胃脘痛”“痞满”“痞证”等范畴。《黄帝内经·灵枢百病始生篇》有云：“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人。卒然逢疾风暴雨而不病者，盖无虚，故邪不能独伤人。此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形。”张仲景《金匮要略》一书：“夫人禀五常，因风气而生长，风气虽能生万物，亦能害万物，如水能浮舟，亦能覆舟。若五脏元真通畅，人即安和，客气邪风，中人多死。”客气邪风是致病因素，当人体正气不足，则侵犯人体导致疾病。因此，疾病的发生与正气充足与否密切相关，正所谓正气存内，邪不可干[5]。清·吴刊安《伤寒指掌湿症和参》指出：“湿邪为病，缓而难知。”而邪气中,痰湿之邪，缠绵难愈、易耗伤阳气，阻滞气机，导致气血瘀阻、热毒内生，日久而致局部出现癥瘕积聚病变[6]。所以胃癌前病变的发生首先是脾气亏虚，中气不足。脾位于中焦，中气调节着人体的气机能够上下自由运行，故脾又为枢纽。脾气亏虚，中气不足，运化水液功能减退，“脾不能为胃行其津液”故胃阴不足，腐熟食物功能下降。此为本虚。李时珍《濒湖脉学》亦指出：“痰生百病食生灾”。刘德山教授认为，微循环障碍与血浊密切相关，血浊与痰浊、血瘀、热毒又互为因果。因而，脾气亏虚、胃阴不足，加之饮食肥甘、过度劳累等诱因进而造成水液停滞，水液停滞日久，郁而化热，炼液成痰，化生痰浊。痰浊黏腻厚重，痰浊产生后污染胃部组织，改变正常微血管和淋巴管的走向，导致胃黏膜局部内环境的紊乱，而出现CAG、IM、DYS改变，为肿瘤的生长与扩散建立了有利条件。由此可见，痰浊、瘀血、热毒是胃部肿瘤重要的病理基础[8-9]。此外该病日久，痰浊阻滞气机，气血失和，瘀血内生，胃络血行阻滞，最终影响气血的正常运行，加快PLGC的进程，故而PLGC必定存在着血瘀之证[10]。痰湿、血瘀、热毒此为标实。

PLGC的发生与本虚脾气亏虚、胃阴不足；标实痰浊、瘀血有密切关系。扶正消瘕方中，黄芪补气升阳、益气健脾、托疮生肌肉，是为君药。现代药理研究黄芪中含有甙类、多糖、氨基酸及微量元素等，具有抗氧化作用、减少自由基的形成、增强机体免疫功能，从而控制局部炎症，加强机体黏膜修复作用。土鳖虫破血逐瘀、攻毒散结，改善癌前病变局部胃黏膜的瘀血、痰浊阻滞症状，是为臣药。现代药理研究，土鳖虫具有溶栓、抗凝、抗肿瘤、镇痛、抗突变、耐缺氧等药理作用。土鳖虫多肽对胸腺和脾脏起保护作用，提高小鼠的免疫能力，也可明显提升巨噬细胞的吞噬功能，提高血清IL-2含量，从而发挥抗癌作用。孙桂芝教授[11]认为此药可通经活络，活血化瘀，善于软坚散结，破瘀消癥，常用于治疗各种难治性肿瘤。徐长卿活血解毒、除湿清热是为佐药。现代研究认为，徐长卿所含的丹皮酚和葫芦素能提高机体的体液免疫和细胞免疫，具有防治细胞癌变、抗肿瘤、缓解各种癌性疼痛的作用。临床还应用徐长卿治疗各类胃炎[12]。在此方原有基础上，食欲下降痰浊内盛明显者，加法半夏、茯苓、白豆蔻增强除湿化痰作用；以胃脘或胁肋胀满明显胃络瘀阻者，加木香、佛手、丹参行气活血；以胃中嘈杂明显胃阴不足者，加玉竹、石斛、知母，滋阴润燥，补齐胃阴。诸药合用、灵活加味，总奏健脾益胃、行气活血化瘀兼以化浊祛痰清热之效。

氧自由基是机体正常代谢的产物，大量研究表明其广泛存在于多种生物体系中，但如果生成过多就会成为毒素，攻击核酸、脂肪酸和蛋白质，损害机体的组织。自由基的代谢失衡在胃黏膜损伤中起着重要作用。体内抗自由基体系主要包括酶类，如SOD，阻止自由基形成和通过非酶促抗氧化剂，如GSH-Px，捕获不成对的电子使自由基失活。机体处于平衡状态时，SOD和GSH-Px等抗氧化酶可以清除氧自由基，抵抗胃黏膜上皮的脂质过氧化，使得氧自由基维持在正常水平，起到保护胃黏膜的作用。MDA是脂质过氧化的最终产物，脂质过氧化是自由基引起组织损伤的主要机理，MDA的水平可反映体内氧自由基的水平[13-14]。本课题结果显示，治疗前，所有手术受试者的SOD和GSH-Px降低，MDA增高，提示胃癌前病的机体氧自由基水平增高。扶正消瘕方可提高SOD和 GSH-Px水平和降低MDA，降低氧自由基水平，可见扶正消瘕方参与调节黏膜组织的氧化反应而保护胃黏膜。

胃癌前病变均存在不同程度的免疫调节功能异常，体内免疫球蛋白水平增高，提示B淋巴细胞功能亢进，抗体分泌增高，抗体与抗原结合，激活补体，导致黏膜萎缩和肠化增生。如本课题结果所示，胃癌前病变外周血的免疫球蛋白增高，治疗后免疫球蛋白显著降低，可见扶正消瘕方可改善B淋巴细胞功能。

胃复春片的君药为红参，红参性温，有温养脾肺，大补元气和益气摄血的功效，尤适用于阳虚之症；扶正消瘕方的君药为黄芪，与红参均为补气药，共奏甘温复阳之效，振奋阳气，可见与单用胃复春比较，扶正消瘕方联用胃复春可协同增效地改善胃癌前病变患者的症状。

综上所述，扶正消瘕方可以改善胃癌前病变患者不欲饮食、胃脘嘈杂、胀满等不适，提高临床总有效率，表明结合扶正消瘕方加减治疗胃癌前病变较单纯胃复春口服治疗有更好的疗效，可能与改善氧化还原及免疫球蛋白有关。

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