热疗联合培美曲塞治疗老年晚期肺腺癌的临床研究*

张山燕

(泰安市肿瘤防治院，山东 泰安 271000)

非小细胞肺癌约占肺癌的 80%左右，其中约 1/2为腺癌[1]，大部分患者待确诊时已经为晚期，不宜行根治性手术治疗，无法完成放射治疗，化疗成为主要的治疗方法。培美曲塞作为一种新的、多靶点的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。在肺腺癌的治疗中取得了较好的疗效。恶性肿瘤晚期单一治疗效果比较局限，多采取综合治疗方式，热疗联合化疗就是其中一种。热疗是一种安全无毒的绿色疗法。为进一步探讨热疗与培美曲塞单药化疗治疗老年晚期肺腺癌的临床治疗疗效，进行了相关的临床试验。 现将试验结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年5月—2017 年7月在泰安市肿瘤防治院所收治的老年晚期(Ⅳ期)肺腺癌患者 60 例，均经病理组织学或细胞学证实。均无法手术及放射治疗。部分患者行EGFR基因检测阴性，其余患者因经济因素未行EGFR基因检测。其中男49 例，女 31 例；年龄>75岁，中位 78岁。纳入标准：(1)全部患者的Kamofsky评分均≥70分；(2)预期生存期均≥3 个月；(3)未曾经过抗肿瘤治疗；(4)体内无心脏及及金属支架，无起搏器；(5)治疗前患者均行血液检查，血常规、肝肾功能均正常，无化疗禁忌；(6)心电图均大致正常；(7)治疗前后均行 CT 影像学检查明确病灶，所有60 例均有可测量的病灶进行疗效评价。排除标准：(1)有化疗及热疗禁忌症；(2)无法获得随访者。

1.2治疗方法

所有患者均接受单药培美曲塞全身化疗，在培美曲塞首次化疗前7 d至少服用5次叶酸片 ，400 μg 次/d，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21 d可停服。 同时第1周期化疗前7 d内肌肉注射维生素 B12注射液1次， 1000 μg/次，治疗期间每 3 个化疗周期肌注1次，直至化疗终止。使用培美曲塞化疗前1 d、使用培美曲塞的当天及给药后1 d，均口服地塞米松片 4．0 mg bid。培美曲塞按照500 mg/m2，计算药物剂量，加入生理盐水 100 ml 中静脉滴注30 min 以上，第 1 d。观察组在使用培美曲塞化疗同时，给予内生场热疗 ，每次热疗时间1小时，热疗温度为 41～43℃，每周进行两次，两次热疗时间间隔 48 h以上。治疗周期为21 d， 2 个周期后评价治疗疗效。

1.3 评价标准

近期疗效疗效评价采用国际通用的RECIST1.0[2]标准，分为完全缓解(Complete remission ，CR)：肿瘤病灶全部消失，维持时间≥4周；部分缓解(Partial remission ，PR)：肿瘤体积缩小≥30%，维持时间≥4周；病变稳定(Stable disease，SD)：非部分缓解(PR)或疾病进展(PD)；疾病进展(PD)肿瘤体积增大超过20%，并出现新的病灶，病灶增加前非完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、或疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)。

客观有效率(RR)=CR+PR/例数×100%，疾病控制率(CR+PR+SD)/例数×100%。

1.4 不良反应

血液毒性、肝脏毒性及胃肠道毒性按照NCI-CTC AE3.0版标准进行评价，主要分为0～4级。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 近期疗效

观察组获PR8例，SD12例，RR26.67%，DCR66.67%, 对照组获PR6例，SD6例，RR20.0 %，DCR40.00%；两组的RR相当，两组之间的差异无统计学意义(P>0.05)；观察组DCR较对照组明显增高，两组之间的差异有统计学意义(P<0.05)。观察组白细胞下降1级5例，2级2例，3级1例，无4级，白细胞下降发生率为26.67%。对照组18例发生白细胞下降，其中1级11例，2级6例，3级2例，4级0例，白细胞下降发生率为63.33%。观察组白细胞降低的发生率低于对照组。两组之间的差异有统计学意义，P=0.006，P<0.05。观察组化疗两周期后有10例发生血红蛋白下降，其中1级6例，2级3例，3级1例，发生率为33.33%。对照组有21例发生血小板下降，其中1级14例，2级5例，3级2例，发生率70.00%。血红蛋白下降的发生率对照组高于观察组。两组之间的差异有统计学意义，P=0.011，P<0.05。观察组化疗两周期后有7例发生血小板下降，其中1级5例，2级2例，3级0例，发生率为23.33%。对照组有16例发生血小板下降，其中1级10例，2级6例，发生率53.33%。血小板下降的发生率对照组高于观察组。两组之间的差异有统计学意义，P=0.017，P<0.05。

表1 两周期化疗后两组有效率疾病控制率比较

2.2 不良反应

化疗所出现的主要不良反应为骨髓抑制，而胃肠道反应，肝肾毒性很少见。热疗所引起的皮肤烫伤等无一例发生。 骨髓抑制副作用观察见表 2～4。

表2 两周期化疗后两组白细胞下降发生率的比较

表3 两周期化疗后两组血红蛋白下降发生率的比较

表4 两周期化疗后两组血小板下降发生率的比较

3 讨 论

据 2015年统计数字显示，肺癌是导致死亡的最主要的原因[3]。老年肺癌患者，74～78岁达发病高峰，确诊时的中位年龄>72岁[4]。若不积极治疗，其自然病程的5年生存率低于10%[5]。其中大部分肺癌患者，明确诊断时已经为晚期，失去手术治疗机会，无法行放射治疗，化疗成为主要的治疗方案。老年患者多合并心脑血管基础疾病，体质一般，含铂联合化疗方案疗效不优于单药[6]。单药化疗与支持治疗相比可提高老年晚期患者的生存质量[7]。培美曲塞通过阻断肿瘤细胞内胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶，阻止叶酸合成，是一种多靶点抗叶酸制剂，使肿瘤细胞分裂停止于S期，抑制细胞DNA合成，干扰细胞复制，从而抑制肿瘤细胞生长[8]。随着热疗技术的 改进和提高，热化疗已经成为临床肿瘤研究的热点。

内生场热疗作用机制体现在：可改变细胞骨架，造成肿瘤细胞膜通透性改变，抑制肿瘤细胞DNA合成，从而杀灭肿瘤细胞[9]。肿瘤组织血管畸形生长以及紊乱的结构,肿瘤的血管血流和正常组织明显不同，肿瘤组织散热差，热疗时，肿瘤部位温度高于邻近正常组织3 ～5 ℃， 保证了肿瘤局部加热到40～43 ℃时能大量杀灭肿瘤细胞而又不损伤正常组织[10]。高热同样抑制DNA、RNA及蛋白质的合成;损害细胞膜的功能，使细胞膜的通透性发生改变，引起蛋白外溢，从而使癌细胞死亡。

随着肿瘤热疗学的快速发展，大量临床研究表明热疗与化疗之间有很强的互补作用，化疗可增减化疗疗效[11]。随着肿瘤多学科治疗研究的深入， 热疗已成为肿瘤综合治疗中的重要手段[12]。热疗副作用很小，不会引起化疗药物所产生的胃肠道副反应、骨髓抑制、肝肾毒性等不良反应，被医疗界赞誉“肿瘤的绿色疗法”，是继手术、化疗、放疗、基因免疫治疗的第五种治疗手段[13]。本研究就是基于这点，观察热疗联合培美曲塞与单用培美曲塞治疗老年晚期肺腺癌临床疗效，结果显示加入热疗患者疾病缓解率(CR+PR)为 26．67%较对照组20%明显增高，疾病控制率(CR+PR+SD)为 66．67%，且疾病控制率差异有统计学意义。 不良反应主要为骨髓抑制，大部分为Ⅰ～Ⅱ度，治疗组患者副反应均较对照组明显减少，耐受较好，差异有统计学意义。

目前肿瘤综合治疗已成为主要治疗模式，热疗联合化疗治疗就是综合治疗的体现，提高了疗效，增强患者耐受性，提高依从性。综观国内外研究，热疗联合单药培美曲塞化疗对于老年晚期肺腺癌患者是一种安全有效可行的综合治疗方案，安全性高，耐受性好，尤其是对于年龄较大、体质一般的患者适用。值得临床推广应用。

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