生酮饮食治疗儿童难治性癫痫的临床研究

许海泉

摘 要：目的 对生酮饮食治疗小儿难治性癫癎的疗效及安全性研究。方法 选取自2012年8月～2017年3月天津市儿童医院神经内科74例难治性癫痫患儿，使用生酮饮食方案进行治疗。随访治疗3个月时临床发作频率及不良反应。结果 65例（88.00%）坚持治疗3个月，其中30例（46.20%）癫痫发作减少>50.00%，11例（16.90%）发作完全缓解。治疗期间的不良反应包括低血糖、腹泻、拒食、高血脂、肾结石等，可自行或经对症治疗后缓解。结论 生酮饮食方案治疗小儿难治性癫痫有效且较安全。

关键词：生酮饮食；儿童；难治性癫痫

中图分类号：R742.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.026

文章编号：1006-1959（2018）06-0083-04

Clinical Study of Ketogenic Diet in Children with Refractory Epilepsy

XU Hai-quan

（Department of Neurology，Tianjin Children's Hospital，Tianjin 300074，China）

Abstract：Objective To study the efficacy and safety of ketogenic diet in the treatment of children with intractable epilepsy.Methods 74 children with refractory epilepsy at the Department of Neurology，Tianjin Children's Hospital from August 2012 to March 2017 were selected and treated with a ketogenic diet.Clinical seizure frequency and adverse reactions at follow-up treatment for 3 months. Results 65 cases（88.00%）adhered to the treatment for 3 months，among which 30 cases（46.20%）had a >50.00% reduction in seizures and 11 cases（16.90%）had complete remission.Adverse reactions during treatment include hypoglycemia，diarrhea，antifeedant， hyperlipidemia，kidney stones，etc.，which can be relieved after self-treatment or symptomatic treatment.Conclusion The ketogenic diet regimen is effective and safe for the treatment of children with refractory epilepsy.

Key words：Ketogenic diet；Children；Refractory epilepsy

癲痫是常见的小儿神经系统疾病，约20%～30%的癫痫患儿将发展成难治性癫痫[1]。目前难治性癫痫普遍采用国际抗癫痫联盟2010年的定义：应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作者[2]。生酮饮食（ketogenic-diet，KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、足够蛋白质的饮食方案，机体主要依靠脂肪代谢产生酮体来供应能量。最早由Wilder于1921年报告该方法治疗难治性癫，此后不断有临床及动物实验研究报道， 疗效确切。目前全球已有40多个国家开展了生酮饮食治疗，在美国多数癫痫中心均开展了该疗法[3]。选取2012年8月～2017年3月天津市儿童医院神经内科使用生酮饮食治疗74例难治性癫痫患儿，对其治疗效果及安全性进行了临床观察及分析，现分析如下。

1资料与方法

1.1一般资料 选取自2012年8月～2017年3月天津市儿童医院神经内科74例难治性癫痫患儿，本次研究经过医院伦理委员会批准。纳入标准：①符合难治性癫痫定义；②给予两种或两种以上抗癫痫药物正规治疗；③患儿发作无改善；④年龄>6月；⑤患儿家属知情并签署同意书；排除标准：①脂肪代谢障碍性疾病；②无严重心、肺、血液系统疾病；③肝功能损害、高脂血症、泌尿系结石等。其中男性40例，女性34例，年龄6月～11岁，平均年龄（25.83±19.75）月，体重7～51 kg，平均体重（13.84±5.56）kg，病程3月～7年，平均病程（14.32±12.45）月。

1.2方法 生酮饮食治疗起始阶段均在住院期间进行。治疗前完善血、尿、便常规、肝肾功能、血脂、心电图、泌尿系统B超、血氨及血氨基酸分析。禁食：入院后根据患儿年龄禁食12～24 h，监测生命体征及血糖、血酮， 若血糖低于2.5 mmol/L， 予口服50%葡萄糖10～20 ml/次；当血酮达到2 mmol/L时，开始生酮饮食，并予枸橼酸钾及复合维生素制剂。生酮饮食比例为4∶1或3：1。治疗期间根据患儿进食、发作情况及血酮调整饮食比例，培训患儿家长制作生酮饮食食品。

1.3随访 坚持生酮饮食情况记录生酮饮食期间患儿不良反应及治疗3月后癫痫发作情况。每月定期复查血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、血酮及泌尿系统B超等。

1.4 疗效评定标准 无效：治疗后发作次数减少<50%；有效：减少≥50%；发作完全缓解：减少100%。

2结果

74例患儿中65例坚持治疗3个月，9例退出。65例患儿中30例（46.2%）发作减少≥50%，11例（16.9%）完全缓解，24例（36.9%）发作减少<50%。治疗期间61例（82.4%）患儿出现1种或多种不良反应，包括低血糖（54例）、腹泻（38例）、拒食（24例）、高血脂（2例）及肾结石（1例）等。9例退出患儿主要原因为腹泻及拒食，其中2例患儿由于家庭经济原因退出。

3讨论

3.1癫痫为儿童神经系统常见疾病，尽管不断有新抗癫痫药物应用于临床，以及开展手术治疗及迷走神经刺激治疗，仍有约20%～30%的癫痫患儿发展成难治性癫痫。生酮饮食于1921年首次应用于癫痫的治疗。随后，由于苯巴比妥钠等抗癫痫药物的不断问世，生酮饮食的临床应用逐渐减少。上世纪90年代，由于癫痫耐药性病例的增多和药物不良反应的影响，生酮饮食再次显示出对癫痫，特别是难治性癫痫的特殊疗效及较好的安全性。

3.2生酮饮食的作用机制 目前生酮饮食治疗难治性癫痫的确切机制尚不完全清楚。许多动物模型实验中乙酰乙酸、丙酮、β-羟丁酸等酮体均表现出了直接的抗惊厥作用[4，5]。研究表明酮体可以通过增加GABA水平及增强抑制性神经传递而改变谷氨酸代谢，使得更多的谷氨酸通过谷氨酸脱羧酶转变成GABA，增加的GABA合成与释放导致放大的抑制性神经传递[5]。近期一项研究提示生酮饮食可以抑制神经元兴奋性。β-羟丁酸及乙酰乙酸可以通过直接与氯离子竞争结合突触小泡谷氨酸转运体，从而减少突触前谷氨酸的释放。使用钾离子通道阻滞剂4-氨基吡啶可以诱发小鼠惊厥发作，而使用乙酰乙酸可以抑制4-氨基吡啶的作用。另外癫痫发作时线粒体能量代谢紊乱，产生活化氧自由基，而生酮饮食能明显影响这些过程。除了增加能量供应、ATP水平及多种参与线粒体代谢的酶的表达外，生酮饮食还能增加海马区线粒体生物合成，提高还原型谷胱甘肽（GSH）水平以减轻氧化应激损害。最近发现GSH的增加及相关改变有NF E2相关因子2（Nrf2）的参与。Nrf2是一种氧化还原敏感转录因子，由细胞应激活化，诱导包括GSH抗氧化路径中基因多样化表达。生酮饮食可以提高Nrf2表达以降低癫痫发作。生酮饮食还能增加脂肪酸氧化，增加脑中内源性多不饱和脂肪酸水平，影响多种离子通道，如电压门控钠、钾通道等，起到神经保护及介导生酮饮食的抗惊厥作用。限制糖酵解也是生酮饮食抗惊厥作用的重要机制之一。由神经网络过度兴奋引起的神经传导增加会导致三羧酸循环中间产物如谷氨酸及GABA的前体α酮戊二酸减少。惊厥发作通过消耗乙酰辅酶A进一步减少这些神经递质及ATP的生成。生酮饮食可以减少糖酵解，通过脂肪酸及酮体氧化回补三羧酸循环，增加GABA等神经递质的生成及ATP的产生，降低惊厥易感性。β-羟丁酸还是FFA3的激动剂，通过FFA3可以抑制N型钙通道，减少谷氨酸释放。最近研究显示，酮体还能够提高钙诱导线粒体通透性变化阈值，降低线粒体膜通透性转换孔（mitochondrial permeablity transition pore，mPTP）活性，起到抗惊厥作用[6]。除了抗惊厥作用外，生酮饮食还具有神经保护作用。研究表明神经元脑源性神经营养因子（Bdnf）能帮助刺激及控制神经发生[7-9]，对长期记忆起到重要作用[10]，高脂饮食能增加海马Bdnf mRNA的表达[11]。生酮饮食能增强成年小鼠的社会行为能力及前脑神经元活化[12]，通过调节cPLA2、丛生蛋白及自发吞噬相关基因表达，恢复惊厥导致的神经病理改变及认知损害[13]。酮体还可以通过诱导抗氧化物NAD（P）H 脱氢酶1 （NQO1） 和超氧化物歧化酶 （SOD1/2）的表达来减轻氧化应激造成的线粒体功能障碍[14]。生酮饮食通过激活神经组织中缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）及沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1），降低下丘脑雷帕霉素靶蛋白复合体（mTORC1）活性来促进脑大分子自发吞噬作用，清除受损線粒体，起到神经保护作用[15]。此外还可以通过激活KATP通道修复氧化应激对海马的损伤[16]。

3.3 生酮饮食的有效性 2006年Kossoff等发表的一项研究结果显示，对20例难治性癫痫患儿进行生酮饮食治疗6个月后65%的患儿发作减少50%以上，35%发作减少90%以上[17]。2008年他们报道使用生酮饮食治疗婴儿痉挛，可使2/3患儿痉挛发作完全缓解，复发率及不良反应率均低于促肾上腺皮质激素（ACTH）组[18]。之后再次报道了87例接受生酮饮食治疗患儿的长期随访结果，经过平均19.9个月的治疗，55%患儿在治疗6个月后发作减少50%以上，35%患儿无发作[19]。Wibisono等对10年内48例使用生酮饮食治疗的难治性癫痫患儿进行了回顾性研究，3例（6%）发作完全缓解，35例（72%）发作减少50%～90%。其中33例癫痫性脑病患儿中26例（79%）发作减少50%以上。均提示生酮饮食对于难治性癫痫有较好疗效[20]。本研究中65例坚持治疗3个月以上的患儿中41例（63.1%）患儿发作减少50%以上甚至达到完全缓解，再次证实生酮饮食对于难治性癫痫的有效性，与国外研究结果一致。

3.4生酮饮食的安全性 生酮饮食近期不良反应包括暂时性低血糖、脱水、胃肠道不适、拒食等，远期不良反应包括高脂血症、低蛋白血症、营养不良、骨质疏松等。Abigail等观察158例使用生酮饮食治疗的难治性癫痫患儿发现，80%患儿出现不同不良反应。最常见者为胃肠道反应，占42%，其他依次为拒食（46例）、乏力（44例）、低血糖（44例）、便秘（23例）、情绪异常（9例）、高酮体血症（6例）及酸中毒（3例）等[21]。其中仅46%患儿由于程度较重需要暂时干预且能很快缓解。该研究发现年龄是唯一与不良反应程度相关的因素，而性别、治疗前发作频率、发育水平及治疗前抗癫痫药物治疗情况俊宇之无明显相关性。治疗前禁食与乏力及低血糖有关。虽然治疗前禁食可以更快达到酮症状态，但未禁食患儿可以减少不良反应，且3个月疗效无明显差异。Gholam等在对接受生酮饮食治疗的33例难治性癫痫患儿随访时发现，在治疗3个月时血胆固醇明显增高，中位数为7.2mmol/L[22]。既往文献报道生酮饮食期间肾结石发生率为3.1%～6.7%[23，24]，随治疗时间延长可上升至25%，而在治疗期间同时给予枸橼酸钾可有效预防肾结石的发生[24]。本文中74例患儿治疗期间最常见不良反应为低血糖，出现在治疗第1～2 d，血糖最低为1.8mmol/L，但患儿并未表现相应临床症状，在临时给予口服50%葡萄糖以及给予全量治疗后未再出现。自2015年3月开始在治疗前不再禁食，首日即给予全量，低血糖情况明显减少，而治疗3个月时疗效未受影响。其他常见不良反应如腹泻，在给予对症治疗后多能较快缓解。拒食亦较常见，多数患儿随治疗时间可以改善。治疗期间2例患儿出现轻度高脂血症，最高为5.8 mmol/L，定期监测无明显变化，但需继续长期随访观察血脂水平。另有1例患儿在治疗1个月后泌尿系统B超提示左侧肾脏单发结石，但无临床症状，尿常规及肾功能检查正常，1个月后复查消失。本研究中肾结石发生率明显低于国外报道，与在治疗期间同时给予枸橼酸钾有关。

3.5生酮飲食的依从性 本研究中患儿家属在治疗起始阶段均能较好理解和接受生酮饮食疗法，但仍有9例在治疗3个月内退出。退出原因主要由于治疗期间不良反应。其中7例由于腹泻和或拒食改善不明显。另2例则由于家庭经济原因。因此，改善生酮饮食制作工艺、增加食物品种多样性以使患儿更容易接受，并降低成本减轻患儿家庭负担可以使更多患儿得到有效治疗。

综上所述，生酮饮食的作用机制尚不完全明确，但为儿童难治性癫痫提供了一种新的有效且较安全的治疗方法，值得在临床中推广。进一步降低不良反应发生率及提高患儿及家属依从性，将使更多患儿受益。

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收稿日期：2017-11-16；修回日期：2017-12-17

編辑/李桦