全子宫切除术后患者进行阴道残端液基细胞学检查的初步观察

李晓燕，冷金花*，屈洋

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1. 妇产科；2. 健康医学部，北京 100730)

全子宫切除的手术指征中，良性疾病约占90%，因癌或癌前病变而切除子宫的比例约为6%～10%[1]。目前的指南提示，如因癌或癌前病变而行全子宫切除的女性，应定期进行阴道残端的细胞涂片检查，直至治疗后足够20年[2]。因为诸多因素影响，在临床工作中，不同的国家和地区对一部分非宫颈病变全子宫切除术后的女性，也在进行阴道细胞涂片检查[3-5]。据统计，3年内仍有超过1 000万人在进行相关筛查，被筛查的人群占总的全子宫切除后人群约1/2[4]。

近几年，美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)、美国妇产科医师学会(ACOG)、美国临床病理学会(ASCP)、美国妇科肿瘤学会(SGO)及美国癌症学会(ACS)等一系列权威组织数次更新并发表宫颈癌筛查指南。而中国的宫颈筛查与预防与美国比较有很多方面的不同，包括筛查人群、大众的观念、实验室质控、筛查所使用的试剂、每个个体既往筛查的情况及规律性等。国内有一些关于宫颈癌筛查的文献，但关于全子宫切除术后患者的筛查情况，缺少相关报道。本研究总结了我院5年中对全子宫切除术后女性进行阴道残端液基细胞学检测(LCT)及人乳头瘤状病毒(HPV)检测的情况，对两种检测结果的相关因素进行探讨。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2007年1月至2012年11月于北京协和医院健康医学部进行体检，并已行全子宫切除术者共1 340例的临床资料。对所有体检者告知LCT及HPV检测的价值及效果有限之后，5 年中共有1 160例体检者对此查体项目有强烈的主观意愿及要求，纳入研究。

二、研究方法

1 160例体检者进行LCT检查，使用二代杂交捕获(HC2)技术对部分体检者进行阴道残端HPV DNA定量检测。检查前护士记录体检者一般资料，包括年龄、孕产次、全子宫切除年龄、手术原因等。由专人采集所有女性阴道残端细胞学涂片及HPV检测样本。标本送至北京协和医院病理科及检验科进行分析检测。

三、统计学方法

结 果

一、所纳入体检者的一般情况

所有的1 160例全子宫切除的体检者年龄30～65岁，平均(52.6±6.0)岁。孕次中位数为3次(0～7次)，产次中位数为1次(0～5次)。全子宫切除手术距体检时间为平均(9.4±5.4)年。子宫切除的指征如下：子宫肌瘤818例(70.5%)；宫颈病变及宫颈癌105例(9.1%)；其他恶性肿瘤，如卵巢癌、子宫内膜癌等34例(2.9%)；其他良性疾病203 例(17.5%)。因宫颈病变及宫颈癌切除子宫的105例(9.1%)体检者中，宫颈癌患者24例；非宫颈病变者为1 055(90.9%)。LCT结果报告除正常及炎症以外，意义不明的非典型鳞状上皮细胞(AS-CUS)、低度鳞状上皮内病变(LSIL)或高度鳞状上皮内病变(HSIL)均为细胞学异常。按年龄进行区分：年龄<40岁的体检者共19例(1.6%)，无LCT细胞学异常者；40～49岁共338例(29.1%)，LCT细胞学异常者9例(2.7%)；50～59岁共652人(56.2%)，细胞学异常者15例(2.3%)；60～64岁共151例(13.0%)，细胞学异常者1例(0.7%)。共406例体检者进行了HPV检测，其中阳性者90例(22.2%)，阴性者316例(77.8%)。406例HPV检测者中，<40岁者共3例(0.7%)，其中阳性者1例(33.3%)；40～49岁共121 例(29.8%)，阳性者25 例(20.7%)；50～59 岁共228 例(56.2%)，阳性者54 例(23.7%)；60～64 岁共54 例(13.3%)，阳性者10 例(18.5%)。根据LCT检查结果进行区分，正常者1 011例(87.2%)，阴道残端细胞学异常者25例(2.2%)，炎症者124例(10.7%)。

二、LCT结果与HPV结果的比较

HPV阳性与阴性两组患者之间的孕、产次数，手术距体检的时间比较无显著性差异(P<0.05)。同时进行了LCT和HPV两项检测的406例体检者中，HPV阳性患者90例，LCT提示细胞学异常者为4例(4.4%，4/90);HPV阴性患者316例，LCT细胞学均正常。HPV检查阳性组细胞学异常率显著高于HPV检查阴性组(P=0.002，χ2=16.422)(表1)。

三、全子宫切除术手术指征与术后LCT及HPV检测结果的初步分析

因宫颈病变或宫颈癌而切除子宫者中LCT细胞学异常者占6.7%(7/105)，因非宫颈病变切除子宫者中，LCT细胞学异常者占1.7%(18/1 055)。两组LCT细胞学结果比较有显著性差异(χ2=11.143，P=0.005)。因宫颈病变或宫颈癌行全子宫切除手术者与因非宫颈病变行全子宫切除手术者的年龄、孕产次比较无显著性差异(P0.05)(表2)。

表1 全子宫切除术后阴道残端HPV检测结果两组比较[(-±s)，%]

注：与HPV检查阴性组比较，*P<0.05

表2 全子宫切除术手术指征与术后LCT及HPV检测结果的初步分析[(-±s)，%]

注：与非宫颈病变组比较，*P<0.05

讨 论

一、全子宫切除术后阴道残端细胞学检查异常

阴道上皮内瘤样病变(VAIN)很少见，约占女性生殖道恶性肿瘤的1%[6]。VAIN的高危因素与宫颈及外阴HPV病毒相关病变相似[6]。原发阴道癌是最罕见的妇科恶性肿瘤，阴道原位癌发生率为0.18/10万，而浸润癌发生率为0.69/10万[7]。

早期有研究建议对于全子宫切除后的女性，应常规进行阴道残端的涂片检查[8]。Frega等[9]曾报道，102例因良性疾病切除子宫的女性中，有4例VAIN(3.9%)；与因宫颈病变切除子宫的女性相比，VAIN发生率比较差异无统计学意义，因此，他们推荐对于无论恶性或良性疾病而切除子宫的女性，均应定期进行阴道细胞学涂片检查。

在过去10年宫颈癌筛查指南经历了若干次修改，但其中关于全子宫切除术后的人群筛查方式，所参考的仍然是约20年前的文献数据。1996年一项回顾性研究显示，5 862例因为良性疾病进行全子宫切除后的女性进行阴道细胞学检查，其中79例结果异常(1.3%)，从术后到发现阴道细胞学异常的平均时间是19年[10]。2006年的一项系统性文献回顾[2]，纳入19个研究，共6 543名宫颈无宫颈上皮内瘤样病变(CIN)接受全子宫切除术的患者和5 037名宫颈CIN3级且接受全子宫切除术的患者。随访结果显示：无CIN的患者中1.8%出现了阴道细胞学筛查异常，经活检确认后其中0.12%的患者为阴道上皮内瘤变，无阴道癌发生。基于此研究，2011年ACSASCCPASCP指南及2016年ACOG指南提出，对于切除了宫颈的全子宫切除术后患者，如果既往没有CIN2或更高级别的病变，应该终止常规筛查；如果既往因为宫颈病变切除子宫者，指南推荐可以每3年进行细胞学筛查[11]。

全子宫切除术前就有宫颈高级别病变的患者在术后可能发生阴道残端的上皮内瘤变或癌，但目前相关文献较少见[11]。之前提到的系统性回顾研究显示，因其他良性疾病进行全子宫切除术后阴道残端细胞学检查异常率约1.8%，其中活检异常的比例为0.12%。因宫颈病变而切除子宫的细胞学异常率为14.1%，其中1.7%活检异常[2]，有1例活检提示为阴道癌。宫颈病变术后的阴道细胞学异常率明显高于其他良性疾病。本研究结果与前述文献[2]报道一致。

二、HPV感染与阴道残端细胞学检查异常

Zhang等[12]进行的研究中，所有的VAIN均伴有HPV高危型16、18感染，他们的研究结论指出HPV是VAIN的发病原因之一。本研究中406 例行HPV检测的体检者中，阳性率占22.2%(90/406)。有研究报道，使用HPV检测VAIN的敏感性能达到90%，特异性达56%，阴性预测值为92%，阳性预测值为56%[9]。但本研究中所有进行了HPV检测的患者中真正有细胞学异常的仅有4 例(1.0%，4/406)。因此对这部分人进行HPV检测究竟有多大的价值，还值得商榷，根据现有的文献资料，HPV检测在该组人群的作用也尚不明了[11]。也有文献报道，对于因宫颈病变而切除子宫者，在术后2 年内阴道残端发生病变的几率较大，因此，对于这部分体检者，应该在术后2年内进行更加密切的随访，2年后才可让她们纳入常规体检者中[13]。近期也有文献提到，对于既往有过宫颈癌或癌前病变治疗史的全子宫切除者，阴道的HPV检测可能有益于阴道癌的提前预测[14-15]。本研究中25例阴道细胞学异常者中有4例进行了HPV检测，而这4例均为HPV阳性。这一结果与文献[14-15]报道一致。但需更多样本的研究进行验证。

三、本研究的主要不足之处

现有指南确实提出妇科良性疾病全子宫切除术后不必进行细胞学筛查，但国内并无大样本量的数据支持这个观点。体检中心对良性全子宫切除的患者进行筛查，均是由被体检者强烈要求下进行的筛查。而在普通门诊，也正是因为这个原因，很难得到这么大样本量的数据，来支持“不必进行筛查”这个观点。本研究数据来自于体检中心，不同于门诊患者，研究对象没有规律的随诊时间及间隔，不能有效、方便地进行随访。且被体检者来自于不同的地区，之前的就诊历史以及既往的筛查情况参差不齐，关于前次子宫全切术的病史资料不完善。虽然我们尽量详细询问采集病史，但部分数据信息仍然不明确。因此，仅对目前统计到的数据进行总结，不能更深入地进行分析，包括随访细胞学异常者的后续治疗以及结合阴道病理结果进行诊断。而且对于一部分术后患者，尤其是宫颈癌术后患者一般会选择在门诊进行定期随访，所以本数据中确诊宫颈癌的患者不多，共24 例，存在选择偏倚。

然而通过本研究对病历资料的总结、复习文献及各项指南，提示在临床工作中：因非宫颈病变切除全子宫的女性，阴道细胞学异常的概率极低，进行筛查的价值有限。实施体检者应尽量消除被体检者相关的顾虑以及对肿瘤筛查过度的依赖心理，不推荐其进行相关筛查。而对于既往因宫颈病变行全子宫切除者，则应定期进行细胞学筛查，但HPV检测在此类人群中的意义，还需进一步进行相关研究来证实。

【参 考 文 献】

[1] Maresh MJ，Metcalfe MA，McPherson K，et al. The VALUE national hysterectomy study：description of the patients and their surgery[J].BJOG，2002，109：302-312.

[2] Stokes-Lampard H，Wilson S，Waddell C，et al. Vaginal vault smears after hysterectomy for reasons other than malignancy：a systematic review of the literature[J].BJOG，2006，113：1354-1365.

[3] Vale DB，Braganca JF，Xavier-Junior JC，et al. Usefulness of vaginal cytology tests in women with previous hysterectomy for benign diseases：assessment of 53，891 tests[J].Gynecol Oncol，2015，137：270-273.

[4] Sirovich BE，Welch HG. Cervical cancer screening among women without a cervix[J].JAMA，2004，291：2990-2993.

[5] 许颖，李柱南，陈忆，等. 全子宫切除术后阴道上皮内瘤变56例临床分析[J].上海交通大学学报(医学版)，2017，37：661-665.

[6] Gurumurthy M，Cruickshank ME. Management of vaginal intraepithelial neoplasia[J].J Low Genit Tract Dis，2012，16：306-312.

[7] Wu X，Matanoski G，Chen VW，et al. Descriptive epidemiology of vaginal cancer incidence and survival by race，ethnicity，and age in the United States[J].Cancer，2008，113：2873-2882.

[8] Murta EF，Neves Junior MA，Sempionato LR，et al. Vaginal intraepithelial neoplasia：clinical-therapeutic analysis of 33 cases[J].Arch Gynecol Obstet，2005，272：261-264.

[9] Frega A，French D，Piazze J，et al. Prediction of persistent vaginal intraepithelial neoplasia in previously hysterectomized women by high-risk HPV DNA detection[J].Cancer Lett，2007，249：235-241.

[10] Pearce KF，Haefner HK，Sarwar SF，et al. Cytopathological findings on vaginal Papanicolaou smears after hysterectomy for benign gynecologic disease[J].New Engl J Med，1996，335：1559-1562.

[11] [No authors listed]. Practice bulletin No. 157：cervical cancer screening and prevention[J].Obstet Gynecol，2016，127：e1-e20.

[12] Zhang J，Chang X，Qi Y，et al. A retrospective study of 152 women with vaginal intraepithelial neoplasia[J].Int J Gynaecol Obstet，2016，133：80-83.

[13] Schockaert S，Poppe W，Arbyn M，et al. Incidence of vaginal intraepithelial neoplasia after hysterectomy for cervical intraepithelial neoplasia：a retrospective study[J].Am J Obstet Gynecol，2008，199：113，e111-115.

[14] Khan MJ，Massad LS，Kinney W，et al. A common clinical dilemma：Management of abnormal vaginal cytology and human papillomavirus test results[J].Gynecol Oncol，2016，141：364-370.

[15] 刘巧，丁晖，吴宜林，等. 宫颈癌及高级别宫颈上皮内瘤变子宫切除术后阴道上皮内瘤变88例临床分析[J].实用妇产科杂志，2017，33：438-442.