中性粒细胞/淋巴细胞比值对II期结直肠癌手术预后意义研究*

闫平钊，杨小花，王建华

陕西省铜川市人民医院普外科(铜川727000)

研究表明对于II期结直肠癌术后是否需要常规化疗，病人能否获益具有争议，通过比较给予那些具有高危因素(如T4期肿瘤、肠梗阻、侵犯淋巴血管、肿瘤细胞低分化)的患者和不具有这些高危因素的患者进行化疗后，发现患者的生存期并未明显增加。显然，对于II期结直肠癌术后患者如何选择合理的化疗提高患者的生存期需要进一步的研究。全身性炎性反应系统和和免疫系统在肿瘤的进展和转移中占有重要的地位，研究发现炎性反应指标如C-反应蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞比值与肿瘤的预后相关[1-2]。本研究通过观察中性粒细胞/淋巴细胞比值在II期结肠直肠癌手术治疗前后的变化评估其对预后的影响，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 收集我科2006年1月至2011年12月期间完成的II期结直肠癌根治手术260例，分析手术前后中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞、淋巴细胞/单核细胞。排除标准：低位直肠癌、横结肠癌、合并感染及其他肿瘤。术后肿瘤分期依据AJCC第7版进行临床分期。这项研究得到医院伦理委员会的许可。

2 研究方法 手术前2周采集术前血液标本，血常规检查包括白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数，中性粒细胞/淋巴细胞为两者绝对计数比值，淋巴细胞/单核细胞为两者绝对计数比值。患者术后随访在前两年间隔3月来院复查，第3年间隔6月来院复查，以后间隔1年来院复查。复查项目包括系统查体、癌胚抗原(CEA)、胸部X线、腹部CT，每年行结肠镜检查连续5年。复发依据影像学检查结合CEA指标，经病理确诊。患者随访直到死亡或到观察节点(2016年12月31日)。所有患者无病生存期(DFS)和总生存期(OS)计算从手术时间直到复发或死亡。

结 果

1 临床特征 在本研究中男性142例，女性118例，平均年龄65岁；结肠癌180例，高位直肠癌80例；高分化48例，中分化186例，低分化26例；230例T3期，30例T4期；102例患者中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)比值较高，108例患者淋巴细胞/单核细胞(LMR)比值较低。各组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2 单因素和多因素分析 患者中位生存期为77月(3～118月)，单因素分析发现高NLR比值(HR,3.613;95%CI, 1.058～9.455;P=0.004)和低LMR比值(HR, 2.465; 95%CI, 1.010～5.880;P=0.048)的患者无病生存期短。Cox回归分析发现高NLR比值(HR,3.163;95%CI,1.058～9.455;P=0.004)是患者无病生存期短的独立的风险因素。单因素分析发现高NLR比值(HR, 3.018; 95%CI, 1.467～6.207;P=0.003)、低LMR比值(HR, 2.374;95%CI, 1.188～4.474;P=0.014)、术前CEA(HR,3.295; 95%CI, 1.547～7.475;P=0.002)和年龄(HR, 3.663; 95% CI, 1.595～8.412;P=0.002)导致患者的总生存期短。Cox回归分析发现高NLR比值(HR,3.018;95%CI,1.467～6.207;P=0.003)、年龄(HR,3.990;95%CI, 1.678 ～9.490;P= 0.002)、性别(HR,2.163; 95%CI, 1.018～4.596;P= 0.045)和术前CEA (HR,2.965; 95% CI, 1.357～6.475;P=0.006)使患者总生存期缩短，见表1、2。

表1 无病生存期(DFS)和总生存期(OS)单因素分析

续表

项目DFSHR(95%)P值OSHR(95%)P值肿瘤长度(cm)<51 1 ≥51.018(0.441～2.524)0.9691.726(0.885～3.041)0.109浸润程度T31 1 T42.446(0.824～7.229)0.1081.018(0.312～3.325)0.979常规化疗否11是2.712(1.142～6.438)0.0241.245(0.582～2.668)0.572清扫淋巴结数<1011≥101.728(0.405～7.456)0.4571.327(0.457～3.6788)0.595中性粒细胞(109)<4.611≥4.62.026(0.829～4.886)0.1161.786(0.905～3.558)0.093淋巴细胞(109)<1.832.413(0931～5.526)0.051.890(0.960～3.673)0.065≥1.831 1 单核细胞数(109)<0.5211≥0.522.275(0.942～5.486)0.0671.545(0.778～3.102)0.205NLR<2.611≥2.63.613(1.058～9.155)0.0043.018(1.467～6.207)0.03LMR<3.72.465(1.010～5.880)0.0482.374(1.118～-4.474)0.014≥3.711

表2 无病生存期(DFS)和总生存期(OS)的多因素分析

3 依据NLR比值对复发和生存患者比较 在260例患者中，共有21例复发，中位复发时间为16个月(3～53月)。160例低NLR比值患者中有7例复发；100例高NLR比值中14例复发，两者比较无统计学差异(P>0.05)，见表3。高NLR比值患者与低NLR比值患者相比较5年DFS短(P=0.004)及OS均较短(P=0.002)。

表3 21例复发方式

讨 论

通过研究II期结直肠癌患者中血液学因素对患者预后的影响，我们发现在这些因素中NLR比值对患者的DFS和OS影响较大，据报道NLR比值已经作为结直肠癌预后的一个重要因素[3]。在II期结直肠癌患者中，那些具有高危因素的患者常规给予化疗[4]，然而，有证据表明这些患者接受化疗与不具有高危因素的患者比较，具有高危因素的患者并未获益，本研究中纳入所有的包括已经接受常规化疗的II期结直肠癌患者。

全身性炎症的存在可以通过炎症标记物来衡量如：中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、C反应蛋白水平、血小板等。中性粒细胞可能具有促肿瘤生成作用，对血管生成因子和其他因子的释放有促进作用，而淋巴细胞通过对肿瘤细胞因子的免疫诱导反应参与细胞毒性细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖和转移[5], 因此免疫系统在结直肠癌的扩散和转移中起重要的作用。单核细胞在先天性免疫中起主要作用，占外周白细胞的5%，代表肿瘤负荷的微环境替代标志物。NLR比值常作为促全身炎症血管生成因子和抗肿瘤免疫反应之间的平衡的标志，实际上，高NLR比值被证实与恶性肿瘤分期和预后较差相关[6-8]。

NLR比值在II期结直肠癌中对预后的重要性已经得到证实。在本研究中，包扩那些术后常规给予化疗的患者在内，更加证实了术前NLR比值是II期结直肠癌预后的独立的危险因素，而且NLR比值的高低决定了患者术后复发的方式，NLR比值高的患者肿瘤复发多为远处转移，NLR比值低的患者肿瘤复发多为局部复发。

因此，将NLR比值作为观察肿瘤预后的一个重要指标是可行的、必要的， II期结直肠癌术后是否给予常规化疗需要进行重新评估。研究发现：癌症患者和外科手术后患者的先天性和适应性免疫应答通常受损，这种现象解释了为何肿瘤细胞的扩散和发生远处转移能够逃避免疫监视，而免疫抑制和免疫监视失败被认为与复发的风险相关。Park等已经提出了抗炎药物在结直肠癌患者术后对于减少复发和提高患者的生存时间中的潜在作用，发现全身性炎症反应的存在与化疗耐药性相关[6]。我们努力的重点在于控制癌症相关的炎症而不是目前的化疗。

尽管NLR比值的最优临界值仍然有待确定，但可以使用较高的NLR比值作为机体与肿瘤环境之间平衡失调的指标，据报道抗炎药的施用可恢复大手术患者和癌症患者的免疫细胞活性[6]。 因此，免疫系统的刺激可能是癌症的理想和有效的治疗方法，NLR比值可以作为监测宿主免疫状态的有用指标。

Galizia等报道选择较低的NLR临界值. 他们发现这种较低的NLR临界值可以纳入更多的具有不良预后风险的患者[7]。本研究中NLR的临界值低于以前的报告。

在本研究中其他包括LMR比值在内的炎症指标也与Ⅱ期结直肠癌预后有关，但它们并不是独立的预后因素。据报道LMR比值被认为与早期结肠直肠癌相关性较低，而与晚期结肠直肠癌密切相关[8]。

总之，在全身炎症标志物中，NLR比值可能是评价II期结直肠癌术后DFS和OS长短的一个重要因素，这种炎性标记物可能有助于我们对II期结肠癌患者根据其免疫状态进行分类，并且可能代表未来新辅助治疗的方向。

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[7] Galizia G, Lieto E, Zamboli A,etal. Neutrophil to lymphocyte ratio is a strong predictor of tumor recurrence in early colon cancers: a propensity score-matched analysis[J]. Surgery,2015,158(1):112-120.

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