皮肤镜联合反射式共聚焦显微镜对色素痣良恶性、脂溢性角化病的诊断价值

郑亚杰 ，沈 雪 ，崔 勇 ，2⋆

（1.安徽医科大学皮肤病研究所，安徽医科大学第一附属医院 皮肤病与性病科，安徽合肥 230032；2.中日友好医院 皮肤病与性病科，北京 100029）

脂溢性角化病 （seborrheic keratosis，SK）、色素痣均为良性表皮内肿瘤。临床工作中对于临床表现不典型的SK、色素痣皮损肉眼诊断存在困难，漏诊和误诊可能性增加，组织病理学检查为诊断的金标准，但有引起瘢痕、感染的风险，部分患者难接受。皮肤镜[1]、反射式共聚焦激光扫描显微镜（reflectance confocal microscopy，RCM）在皮肤影像技术中临床应用较为广泛，可以实现在体、无创、实时、动态观察皮损病理变化。本研究旨在探讨皮肤镜联合RCM在诊断SK、色素痣良恶性方面是否优于单一影像技术，评估其诊断价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象

收集中日友好医院皮肤性病科门诊2016年3月～2017年11月期间拟诊为色素痣、SK患者，经皮肤镜、RCM诊断后进行组织病理学检查确诊，色素痣112例、SK 168例。

1.2 仪器

RCM（vivascope1500，美国 Lucid 公司）成像系统对患者皮损进行逐层扫描成像，以蒸馏水作为黏合窗与组织之间的浸液。德国FotoFinder公司皮肤镜系统 (Medicam 800HD）采集图像，以70%乙醇[2]作为接触媒介。

1.3 诊断标准

1.3.1 色素痣良恶性

皮肤镜的10种良性模式[3]：（1）弥漫性网状模式；（2）斑片状网状模式；（3）外周网状模式伴中央色素减退；（4）外周网状模式伴中央色素沉着；（5）均质模式；（6）周围小球/星爆模式；（7）外周网状模式伴中央小球；（8）球状模式/鹅卵石模式；（9）双组份模式；（10）对称性多组分模式。

RCM 良性诊断标准[4，5]：（1）基底层明亮的鹅卵石样结构聚集，圆形或椭圆形痣细胞呈巢状排列；（2）真表皮交界处的色素环折光度显著增加；（3）真皮浅层色素团块样聚集。恶性结构[6]：（1）表皮结构紊乱；（2）浅层 Paget样细胞；（3）密集的圆形或者异形明亮的细胞；（4）基底层异常黑色细胞：大量形态各异的黑素细胞；（5）真表皮交界紊乱；（6）真皮乳头内大量折光颗粒，并伴有扩张充血的血管。

1.3.2 SK

皮肤镜诊断标准[7～12]：（1）多发性粟粒样囊肿；（2）粉刺样开口；（3）脑回样结构；（4）胖手指样结构；（5）皮沟及皮嵴；（6）网络模式；（7）发卡状血管；（8）边界清楚；（9）虫蚀样边缘。

RCM 诊断标准[13]：（1）脑回样结构；（2）角蛋白充填的囊性包裹体；（3）基底层明亮的鹅卵石样结构（色素性SK）或条索状或放射状；（4）表皮各层增厚，真皮浅层血管扩张充血。

1.4 诊断方法

皮肤镜、RCM单独诊断时分别参照上述标准。皮肤镜+RCM联合诊断时，两者疾病指向一致者诊断为该病；两者存在差异时，分为以下情况：（1）两者有且只有一种方式有典型特征时以该方法诊断结果为准；（2）两者均有不同疾病的典型特征时标记无法诊断。

1.5 统计学方法

应用SPSS25对3种检查方式与组织病理学检查以及3种检查方式之间的差异进行方差分析，计算每种检查方式的正确率、灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、Youden指数和Kappa值等诊断学指标。

2 结果

2.1 3种检查方式诊断与组织病理学诊断比较

典型病例图片见附图（封二）。

附图 脂溢性角化病和色素痣典型病例的肉眼、皮肤镜所见、RCM影像学结构和组织病理。图1A：浅褐色丘疹（脂溢性角化病）；1B：粟粒样囊肿，粉刺样开口；1C：假性角囊肿。图2A：褐色丘疹（脂溢性角化病）；2B：脑回样结构；2C：乳头瘤样增生（脑回样结构），基底色素增加。图3A：和色丘疹（脂溢性角化病）；3B：粉刺样开口，皮沟皮嵴加深；3C：乳头瘤样增生（脑回样结构），假性角囊肿，基底色素增加。图4A：深褐色斑片（色素痣）；4B：网格状结构；4C：基底层色素增加。图5A：深褐色丘疹（色素痣）；5B：球状结构/鹅卵石样结构；5C：真皮乳头内高折光痣细胞巢。图6A：棕色丘疹（色素痣）；6B：均质模式；6C：真皮浅层高折光的痣细胞结构。图1D、2D、3D、4D、5D、6D为病理组织切片图。

2.1.1 SK的诊断

由表1可得，以组织病理诊断为金标准，皮肤镜诊断SK正确率96.42%，灵敏度96.93%，特异度 80%，误诊率20%，漏诊率3.06%，Youden指数76.93%，Kappa 值 0.554（＜0.6）；两者差异无统计学意义 （P＞0.05）。RCM 诊断 SK的正确率80.35%，灵敏度 80.98%，特异度100%，误诊率0，漏诊率 19.01%，Youden指数 40.98%，Kappa值0.202（＜0.6）；其与组织病理学诊断有显著性差异（P＜0.05）。皮肤镜+RCM 诊断 SK的正确率97.62%，灵敏度 98.16%，特异度100%，误诊率0，漏诊率1.84%，Youden指数 78.2%，Kappa值0.76（＞0.6）；与组织病理学诊断的差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.1.2 色素痣良恶性的诊断

由表2可得，以组织病理诊断为金标准，皮肤镜诊断色素痣良恶性正确率 77.68%，灵敏度76.85%，特异度 100%，误诊率0，漏诊率23.15%，Youden 指数 76.85%，Kappa值 0.192（＜0.6）；皮肤镜诊断与组织病理学诊断差异有统计学意义（P＜0.05）。RCM诊断色素痣良恶性的正确率 98.21%，灵敏度 98.14%，特异度100%，误诊率0，漏诊率1.85%，Youden 指数 96.35%，Kappa值 0.791（＞0.6）；RCM诊断与组织病理学诊断差异无统计学意义（P＞0.05），且两者一致性较好。皮肤镜+RCM诊断色素痣良恶性的正确率 98.21%，灵敏度98.14%，特异度100%，误诊率0，漏诊率1.85%，Youden 指数 96.35%，Kappa值 0.791（＞0.6）；皮肤镜+RCM诊断与组织病理学诊断差异无统计学意义（P＞0.05），且两者一致性较好。

表1 3种检查方式诊断与组织病理学诊断SK比较（n）

表2 3种检查方式诊断与组织病理学诊断色素痣良恶性比较（n）

2.2 3种检查方式诊断结果的比较

由表1数据可得，皮肤镜与RCM、RCM与皮肤镜+RCM诊断SK均存在显著性差异 （均P＜0.05）；皮肤镜与皮肤镜+RCM诊断SK差异无统计学意义（P＞0.05）。由表2数据可得，皮肤镜与RCM、皮肤镜与皮肤镜+RCM诊断色素痣良恶性结果均存在显著性差异（均P＜0.05）。

3 讨论

国内外皮肤镜、反射式共聚焦显微镜(RCM）已广泛应用于临床的辅助诊断及疗效评估。但因成像技术的原理和侧重点不同，比如皮肤镜仅反映皮损的整体变化，RCM分辨率可达细胞学程度，提供具体的位置信息及皮损特征。且相关研究表明：皮肤镜的诊断中加入RCM可提高黑素细胞病变的诊断准确率[14]。对黑色素瘤而言，RCM联合皮肤镜可提高诊断准确率，显著减少诊断不明确的的数量，降低切除皮损的良/恶性比值[15～17]。

本实验对SK的研究显示，皮肤镜、RCM、皮肤镜+RCM的灵敏度为96.93%、80.98%、98.16%；特异度为80%、100%、100%，且皮肤镜、皮肤镜+RCM与病理学检查差异无统计学意义，SK的诊断及鉴别诊断可首选皮肤镜；在漏诊及误诊病例中，皮肤镜与RCM均为色素痣，两者误诊的结构有差别。皮肤镜误诊病例可见粟粒样囊肿；相关研究表明[18]，粟粒样囊肿也可发生于黑色素细胞病变、基底细胞癌和黑色素瘤等疾病；而脂溢性角化病与黑色素细胞性病变的粟粒样囊肿有所不同，区别如下：前者囊肿外观较大，且病变多大于3个，后者外观小、明亮。其中皮肤镜和RCM均误诊的3例皮损，皮肤镜见球状或点状结构，RCM镜下见真皮乳头高折光的团块状结构，该结构为色素痣影像学结构，因此应注意加以区分；SK病理学方面，棘层肥厚型SK黑色素可由邻近的黑色细胞传递到角质形成细胞中聚集导致黑色素颗粒增多，考虑该形态特点可能与该结构相关。RCM漏诊的28例皮损因角化过度明显未见特异性结构，且数据表明RCM诊断结果与病理学检查存在统计学差异性，考虑和以下原因有关：（1）对于一些角化过度性皮损成像较差，只能观察到角化过度等非特异性改变；（2）部分图像质量和医生对皮肤影像知识掌握程度的差异；当RCM无法提供有效的诊断信息，联合皮肤镜可以提供更多的皮损信息用于疾病的鉴别诊断。

色素痣良恶性方面，皮肤镜、RCM、皮肤镜+RCM 的灵敏度为：76.85%、98.14%、98.14%；特异性均为100%，且RCM、皮肤镜+RCM与病理学检查差异无统计学意义，在恶性皮损的鉴别方面首选RCM检查。皮肤镜诊断的29例恶性皮损中23例被RCM诊断为良性皮损，与病理结果相符；6例恶性皮损中4例皮损皮肤镜、RCM均诊断为恶性，病理结果显示1例黑色素瘤、3例基底细胞癌；2例RCM诊断为黑色素瘤，其影像结构见表皮结构紊乱及Paget样细胞，该种细胞大多出现在黑色素瘤、Paget病中。国外报道表示，不典型色素痣RCM中可见Paget样细胞[19]，对于该类皮损建议活检明确诊断或定期进行随访。23例皮损的皮肤镜特征主要为结构或色调不对称，部分病例出现和黑色素瘤相关的特征，如不规则的点和球、不规则污斑、灰色颗粒状结构等。病理结果为皮内痣或混合痣。不典型的结构表现如下：（1）局部色素结构导致的不对称；（2）色调模式，主要为浅褐色、深褐色、白色3种色调间的混合。数据表明[20]，56%的色素痣有2种色调，29%有3种色调，只有10%有3种以上色调；其中85%的黑色素瘤有3种以上色调，40%的黑色素瘤显示5～6种色调。以上结构及色调对于黑色素细胞皮损良恶性的区分不甚明确。本研究结果显示，RCM、皮肤镜+RCM的诊断结果与病理学检查差异无统计学意义，后者正确率高于前者，表明两者联合应用可提供更多的诊断指征，降低临床不必要的切除，减少临床护理成本以及患者承担的医疗费用。

本研究仍有一定的不足，样本量不足，仍需大数据、多中心、多病种的研究，验证皮肤镜联合RCM在疾病诊断方面的优越性。

皮肤影像技术是一种在体、无创、实时、动态的检测技术，对于常见疾病或者不方便活检的皮损，在一定程度上指导临床的辅助诊断；在疾病疗效评估方面，通过相关的病理变化，客观地了解疾病的治疗效果。对于皮肤镜联合RCM，国内外只有部分研究提供联合应用的具体方案，对不同类型的疾病制定相应的联合应用方案是下一步的方向，进一步弥补皮肤影像技术之间的不足。

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