亚低温联合丁基苯酞对溶栓时间窗外急性大脑中动脉闭塞患者预后的影响

刘炫君，杨国帅，林海丽，周艳辉，程启慧，周律，张艳君，胡裕洁，郝海珍，王强

对于急性缺血性卒中，溶栓时间窗的狭窄致使多数患者都不能接受溶栓治疗[1-2]。急性大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）患者起病急，部分患者会出现进展性运动功能缺损（progressive motor deficit，PMD）[3]。有研究显示，早期亚低温（mild hypothermia，MHT）对于急性缺血性卒中的治疗有效，但是其可能导致患者血流动力学改变、低血压、心动过缓、颅内高压等并发症[4-5]。研究提示丁基苯酞（dl-3nbutyphthalide，NBP）能改善急性缺血性卒中患者的血管代偿能力及脑侧支循环[6]。本研究针对溶栓时间窗外且存在PMD的急性MCAO患者，采用MHT联合NBP治疗，通过经颅多普勒超声（transcranial Doppler sonography，TCD）观察患者脑侧支循环变化，并比较其预后，探讨联合治疗对患者脑侧支循环和预后的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择中南大学湘雅医学院附属海口医院神经内科2016年3月-2017年10月期间收治的，发病6～24 h内，未行溶栓治疗的缺血性卒中患者。纳入标准：①符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的中国急性缺血性卒中诊断标准，并经头部计算机断层扫描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）证实[7]；②经头颅磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）或计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）证实为MCAO所致卒中；③符合PMD的标准：发病5 d内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分增加＞2分且持续＞24 h[3]；④年龄在18～80岁；⑤患者或家属签署知情同意书。排除标准：①既往卒中病史且遗留明显运动功能缺损[改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）≥2分]；②存在除MCAO以外的其他脑大动脉闭塞或＞50%的狭窄；③伴严重的心脏、肝肾等疾病；④痴呆患者。

1.2 分组及治疗方法 采用随机数字表法将入组患者分为常规治疗组、MHT组、MHT+NBP组。3组患者均进行常规治疗14 d，包括抗血小板聚集，他汀类降脂药及脑血管病危险因素的对症治疗。MHT组在常规治疗基础上加用MHT治疗：患者入院后头置冰帽行局部亚低温处理，若发生寒战或肌肉颤动，给予异丙嗪、氯丙嗪各50 mg肌内注射。入院后6～12 h将头温降至34℃，然后维持在33～35℃，一般维持72 h。复温时撤下冰帽，复温速度平均1℃／4 h，一般于24 h恢复至正常体温，并保持生命体征平稳。MHT+NBP组在MHT治疗基础上加用NBP氯化钠注射液静脉滴注，每次100 ml，每日2次，持续治疗14 d后继续口服NBP软胶囊，每次0.2 g，每日3次，至90 d。

1.3 随访及观察指标 记录患者的性别、年龄等一般资料；记录其高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、高脂血症等血管危险因素，入院当天患者血压值及入院次日的空腹血脂、血糖水平；吸烟、饮酒等行为因素；入院时NIHSS评分、缺血性卒中类型（包括大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型及其他病因型）等临床特点。

14 d时面对面随访患者Fugl-Meyer运动功能评分和NIHSS评分，TCD检测前交通动脉（anterior communicating artery，ACoA）通路、后交通动脉（posterior communicating artery，PCoA）通路，计算患侧与健侧大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）收缩期峰值流速比值（RVaca）和大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）收缩期峰值流速比值（RVpca），记录出血性转化。90 d时电话随访患者的mRS评分、死亡率。

本研究中吸烟定义为：吸烟＞10支/日且持续≥5年；饮酒定义为：饮酒＞250 g/d且持续≥5年。出血性转化定义为：血肿面积超过脑梗死面积的30%，并有明显占位效应的出血或远离梗死区的出血。

1.4 辅助检查

1.4.1 影像学检查 所有患者在发病24 h内进行头颅MRI检查，包括自旋回波序列横断面和矢状面T1加权成像、T2加权成像、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI），并行头颅CTA或MRA检查，确定是否存在急性大脑中动脉M1段或M2段闭塞。所有患者治疗14 d复查头颅CT了解有无出血性转化。

1.4.2 经颅多普勒超声 对3组患者入院时、治疗14 d进行TCD检查。记录各动脉的血流方向、频谱形态、收缩期峰值流速（Vs）、平均流速（Vm）和搏动指数（pulsatility index，PI）等参数，评估各组中ACoA侧支通路及PCoA侧支通路开放情况。

ACoA侧支通路开放：①同侧ACA血流方向反向，血流方向同大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA），频谱低平圆钝；②对侧ACA血流速度代偿性增高，频谱相对正常；③按压对侧颈总动脉后狭窄同侧MCA和反向ACA血流速度下降。

PCoA侧支通路开放：①PCA-P1段血流速度增快，方向朝向探头，频谱相对正常；②基底动脉（basilar artery，BA）血流速度增快，频谱相对正常；③双侧椎动脉（vertebral artery，VA）血流速度增快，频谱相对正常。

RVaca:（患侧A1段Vs）/（健侧A1段Vs）；RVpca：（患侧P1段Vs）/（健侧P1段Vs）。RVaca和RVpca值越大，提示ACA、PCA血流的代偿程度越高[8]。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料用（）表示，多个组间比较采用单因素方差分析，如有统计学意义进一步做LSD-t检验，进行两两比较；计数资料用频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 本研究符合纳入标准及排除标准的有81例患者，剔除12例失访患者（14 d内自动出院患者5例，14 d内死亡患者3例，90 d未能在门诊完成随访的生存患者4例），最终共纳入69例患者。常规治疗组23例（33.33%），MHT组21例（30.43%），MHT+NBP组25例（36.24%）。3组间患者基线资料差异均无统计学意义（表1）。

2.2 14 d临床结局比较 脑侧支循环通路开放情况比较：治疗前，3组间在ACoA通路开放、PCoA通路开放、RVaca及RVpca等方面的差异均无统计学意义。治疗14 d时3组ACoA通路开放、PCoA通路开放、RVaca及RVpca等差异均有统计学意义。其中，MHT+NBP组ACoA通路开放、PCoA通路开放、RVaca及RVpca均较MHT组和常规治疗组增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；MHT组RVaca、RVpca均较常规治疗组降低，差异有统计学意义（P＜0.05），MHT组ACoA通路及PCoA通路开放均较常规治疗组低，但差异无统计学意义。

表1 常规治疗组、MHT组及MHT+NBP组入院时基线资料比较

Fugl-Meyer运动功能评分比较：治疗前，3组Fugl-Meyer运动功能评分差异无统计学意义。治疗14 d后，3组Fugl-Meyer运动功能评分差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，MHT+NBP组Fugl-Meyer运动功能评分显著高于MHT组和常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），MHT组Fugl-Meyer运动功能评分高于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

NIHSS评分比较：治疗14 d时，3组NIHSS评分的差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，MHT+NBP组NIHSS评分低于MHT组和常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3组治疗14 d时出血性转化方面的差异有统计学意义（P＜0.05），其中，MHT+NBP组出血性转化低于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 90 d临床结局 90 d时常规治疗组、MHT组、MHT+NBP组mRS评分分别为（4.173±1.114）分、（3.476±0.813）分和（2.600±0.707）分，差异有统计学意义（F=18.774，P＜0.001），其中，MHT+NBP组mRS评分显著低于MHT组和常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），MHT组mRS评分显著低于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。常规治疗组、MHT组、MHT+NBP组90 d死亡率分别为 3例（13.04%）、2例（9.52%）和2例（8.00%），差异无统计学意义（F=0.347，P=0.841）。

表2 14 d常规治疗组、MHT组及MHT+NBP组临床终点事件比较

3 讨论

急性MCAO患者错失溶栓时间窗后，迅速出现MCA供血区灌注不足、脑侧支循环建立不良、缺血区能量代谢障碍、细胞水肿和炎症因子释放等多种病理损伤，导致脑梗死加重，出现PMD[3]。溶栓治疗是唯一经循证医学证实治疗急性缺血性卒中的有效方法，目前，对于溶栓时间窗外的急性MCAO患者尚缺乏有效治疗手段。研究表明，MHT可通过抑制炎症因子的释放、减轻脑水肿、减少细胞能量消耗等途径发挥脑保护效应[9-11]。Huakun Cheng等[12]的动物实验发现，由体外冷却的自身血液（13℃～15℃）回输入脑缺血大鼠后，大鼠的脑梗死面积缩小且运动功能好转。但有研究显示，MHT会导致脑梗死后血流动力学不稳定、血压下降、颅压增高等并发症[13]。

本研究发现，MHT组较常规治疗组14 d Fugl-Meyer运动功能评分方面的差异有统计学意义，推测可能与MHT导致急性MCAO脑低灌注影响脑侧支循环开放有关。MHT组14 d RVaca及RVpca较常规治疗组降低，差异有统计学意义，MHT组14 d ACoA侧支通路及PCoA侧支通路亦较常规治疗组有减少趋势。但MHT组90 d mRS评分较常规治疗组有明显改善，提示急性MCAO早期MHT治疗对脑的保护效应可弥补其在侧支循环上的不足，患者尚能获得良好预后。

研究发现，脑侧支循环开放程度与运动缺损情况相关，有效的脑侧支循环可减轻运动功能缺损症状[14]。NBP可通过促进脑侧支循环建立改善急性缺血性卒中患者的运动功能损害，NBP可通过增强血管内皮生长因子的表达、促进血管新生、改善血管调节功能等多种途径建立侧支循环，增强脑对缺血的代偿能力，改善脑血流状态[15]。TCD可在急性MCAO中通过观察血流动力学改变来评估脑侧支循环情况，了解预后[16]。本研究中通过TCD的监测发现，MHT+NBP组较MHT组在14 d ACoA侧支通路、PCoA侧支通路、RVaca及RVpca均增高，差异有统计学意义，提示NBP能改善脑侧支循环，通过增加脑血流量，对患侧血流起到很好的代偿作用，弥补了MHT对侧支循环的影响。本研究亦发现，MHT+NBP较MHT组在14 d Fugl-Meyer运动功能评分显著增高，14 d NIHSS评分及90 d mRS评分显著降低，提示NBP可促进建立侧支循环，增加缺血区血液灌注，改善运动功能缺损，从而有利于急性MCAO后患者运动功能及日常生活能力的恢复。

另外，本研究中MHT+NBP组14 d出血性转化较常规治疗组显著降低，推断NBP通过改善脑侧支循环，使部分损伤血管得到血流恢复，减轻缺血后血管壁的损伤，从而降低了梗死后的出血转化风险。

本研究样本量小，为单中心研究，可能存在选择偏倚；另外，没有进行NBP剂量上的亚组分析。以后有必要延长随访时间，同时进行多中心、大样本前瞻性临床研究来进一步研究MHT+NBP对急性MCAO患者进展性运动功能缺损的影响，确定最佳的联合治疗方式和持续时间，探讨确切的治疗机制。

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