颅内外动脉粥样硬化相关因素的差异

濮月华，邹昕颖，王伊龙，，3，4，潘岳松，，3，4，向祥龙，苏霭欣，梁慧康，赵性泉，，3，4，王春雪，3，4，6，黄家星，王拥军，，3，4，刘丽萍，，3，4

国内外的研究发现，颅内外动脉粥样硬化的分布存在种族差异，颅内动脉粥样硬化性疾病在亚洲、非洲、西班牙人中较为常见，而颅外动脉粥样硬化性疾病在欧美高加索人中较为常见[1-6]。来自中国颅内动脉粥样硬化研究（Chinese IntraCranial Atherosclerosis Study，CICAS）的数据显示，在缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者中，颅内动脉狭窄或闭塞所占的比例为46.6%[7]。对于这一差异的发生原因，目前仍无确定的结论。早期基于尸解研究发现，颅内动脉与颅外动脉的组织解剖结构及生理功能存在显著差异。颅内动脉浸泡于蛛网膜下腔中，内弹力膜较厚且致密，中膜弹力纤维较少，缺少外弹力膜，内皮渗透性较差，管腔内皮细胞含有多种糖蛋白复合物，与外周动脉相比，对拟交感类的和组胺的刺激反应相对不敏感，血流特征与Willis环的解剖结构密切相关[8]。由于存在这些差异，二者发病的病理过程也不尽相同。因此，我们假设颅内外动脉粥样硬化病变的相关因素也存在差异。为了验证这一假设，本研究应用中国颅内动脉粥样硬化研究数据库，意在明确颅内外动脉粥样硬化的相关因素是否存在差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象 CICAS是一项多中心、前瞻性、连续性、基于医院的队列研究。共有22家医院参与数据收集，包括香港特别行政区。从2007年10月-2009年6月，入组年龄18～80岁、发病7 d内的缺血性卒中或TIA患者。排除患有其他已知的严重威胁生命的疾病（如癌症晚期）、生命体征不平稳或需要持续监护或濒死状态、本次发病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分＞2分、精神障碍不能配合磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查、体内有金属植入物及其他MRI禁忌、非动脉粥样硬化引起的动脉狭窄或闭塞（如血管炎、动脉夹层、烟雾病）、心源性栓塞所致颅内动脉闭塞及拒绝参加本研究的患者，最终入组病例2864例。CICAS研究符合人体试验伦理学标准，并得到伦理委员会的批准，所有患者签署知情同意书，研究方案和主要结果已公开发表[7]。

1.2 临床及影像数据采集 经过统一培训的研究者按照CICAS入排标准筛选患者，入组后采集的临床信息包括年龄、性别、既往史、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、心电图、基线化验指标等，所有患者需接受MRI平扫及3维时间飞跃磁共振血管成像扫描（threedimensional time of flight magnetic resonance angiography，3D-TOF MRA）、颈部血管超声或弓上增强磁共振血管成像（contrast-enhanced magnetic resonance angiography，CE MRA）。

磁共振扫描仪为1.5T或3T。常规平扫序列包括T1/T2加权成像（T1/T2-weighted imaging，T1/T2WI）、液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FL A I R）及弥散加权成像（d i f f u s i o n weighted imaging，DWI）。3D-TOF MRA用于诊断颅内动脉狭窄或闭塞，颈部血管超声或弓上CE MRA用于诊断颅外动脉病变。颈内动脉颅外段狭窄程度根据放射医师协会超声分会颈内动脉狭窄诊断标准[9]。所有MRI图像均保存为医学数字成像和通信格式（digital imaging and communications in medicine，DICOM），由经过培训的神经科医生进行中心化盲法判读。颅内动脉狭窄的测量方法依据华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病（Warfarin and Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease，WASID）研究公布的测量方法[10]。颅内动脉狭窄定义为：至少有一支颅内动脉存在狭窄率≥50%的病灶。根据脑动脉狭窄的部位，将入组病例分为4组，分别为无显著颅内外动脉狭窄或闭塞组、单纯颅内动脉病变组、单纯颅外动脉病变组、颅内合并颅外动脉病变组。颅内动脉包括：颈内动脉颅内段（包括C4～7段和颈内动脉T部）、大脑中动脉M1和M2段、大脑前动脉A1和A2段、大脑后动脉P1和P2段、基底动脉。颅外动脉包括颈内动脉C1～3段、椎动脉V1～3段[11]。颈内动脉分段依据Bouthillier分段法[12]。

白质病变定义为在MRI T2WI或FLAIR序列上边界不清的高信号区域，直径≥5 mm，同时应用DWI序列除外急性梗死灶[13]。Willis环完整定义为Willis环的所有组成部分均存在。

1.3 危险因素的定义 高血压定义为既往明确高血压病史或入院前已规律服用降压药物，或出院诊断高血压病；糖尿病定义为既往明确糖尿病史或已接受降糖药物治疗，或入院后基线糖化血红蛋白≥7%，或出院诊断糖尿病；高脂血症定义为既往明确高血脂病史或已开始服用降血脂药物，或基线低密度脂蛋白≥2.6 mmol/L，或出院诊断高脂血症；高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血症定义为住院期间血浆Hcy水平≥15 μmol/L；卒中家族史定义为与患者有血缘关系的家族成员患有明确的卒中病史，包括缺血性和出血性卒中；周围血管病定义为除脑血管和心血管之外的全身血管（包括动脉和静脉）的疾病，主要包括血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化性闭塞症、动脉栓塞、多发性大动脉炎、静脉曲张、深静脉血栓形成等；既往缺血性脑血管病包括缺血性卒中和TIA；出血性卒中病史包括颅内出血和蛛网膜下腔出血；心脏病史包括心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭；目前吸烟定义为连续或累积吸烟6个月以上者，每天吸烟至少1支；重度饮酒定义为平均每日饮酒超过5个标准饮酒量；体质指数（body mass index，BMI）根据患者入院时的身高体重计算得出，计算公式为：BMI=体重（kg）/身高平方（m2）；血红蛋白、白细胞计数、血小板计数、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白为患者入院后首次化验结果，清晨空腹抽血，由分中心检验科化验所得。

1.4 统计分析 采用SAS 9.1.3（SAS Institute Inc，Cary，NC）进行统计分析。分类变量表示为频数、百分数，正态分布的连续变量表示为（），偏态分布的表示为中位数（四分位间距）。首先进行单因素分析，分类变量的比较应用卡方检验，正态分布连续变量应用方差分析进行比较，非正态分布的连续变量应用秩和检验，P＜0.05的变量认为具有统计学差异。然后以无显著颅内外动脉狭窄或闭塞组为参照，单纯颅内动脉病变组、单纯颅外动脉病变组和颅内合并颅外动脉病变组分别与其进行两两比较，两两比较的方法为SNK（Student Newman Keuls）法，P＜0.017的变量认为是具有统计学差异。单因素分析中P＜0.05的变量，进入多元Logistic回归分析，判断颅内外动脉狭窄的独立相关因素。

2 结果

2.1 一般情况 共入组2864例患者，年龄19～80岁，平均（61.9±11.2）岁，男性1944例（67.9%）。无显著颅内外动脉狭窄或闭塞组患者1388例（48.5%），单纯颅内动脉病变组患者1074例（37.5%），单纯颅外动脉病变组患者141例（4.9%），颅内合并颅外动脉病变组患者261例（9.1%）。

2.2 单因素分析结果 4组比较差异有统计学意义的相关因素包括：年龄、教育背景、糖尿病、高血压、高Hcy血症、卒中家族史、吸烟、既往缺血性脑血管病史、白质病变、BMI、白细胞计数、空腹血糖、高密度脂蛋白等（表1）。

将上述变量进行两两比较，以无显著颅内外动脉狭窄或闭塞组为参照，单纯颅内动脉病变组的患者年龄较高（P=0.0192），教育背景为小学或文盲的比例较高（P=0.0040），糖尿病（P＜0.0001）、高血压（P=0.0068）、高Hcy血症（P＜0.0001）、既往缺血性脑血管病史（P=0.0094）、白质病变（P=0.0002）比例升高，入院后首次化验指标中，白细胞计数（P=0.0003）、空腹血糖（P＜0.0001）水平升高，而高密度脂蛋白（P＜0.0001）水平降低；单纯颅外动脉病变组患者中，男性所占比例更高（P=0.0110），高龄（P=0.0004），高Hcy血症（P=0.0004）、吸烟（P=0.0006）、既往缺血性脑血管病史的比例（P=0.0001）显著升高；颅内合并颅外动脉病变组中男性比例高（P=0.0037）、高龄（P=0.0015），糖尿病（P=0.0001）、高Hcy血症（P＜0.0001）、卒中家族史（P＜0.0001）、吸烟（P=0.0106）、既往缺血性卒中病史（P=0.0032）、白质病变（P=0.0035）、BMI（P=0.0049）、空腹血糖（P=0.0093）、高密度脂蛋白（P=0.0001）较高，以上差异均达到统计学意义。

2.3 多因素分析结果 单纯颅内动脉病变的独立相关因素为：高Hcy血症、白质病变、白细胞计数、空腹血糖、高密度脂蛋白；单纯颅外动脉病变的独立相关因素为：年龄、高Hcy血症、吸烟、既往缺血性脑血管病史、白质病变；颅内合并颅外动脉病变的独立相关因素为：年龄、糖尿病、高Hcy血症、卒中家族史（表2）。

3 讨论

目前国内外针对颅内、外动脉粥样硬化性病变相关因素的研究结论存在很大差异。很多研究认为，颅内外动脉狭窄的危险因素存在着差异。早在1993年，S Y Leung等[14]的研究显示，高血压、糖尿病与颅内动脉狭窄有明确的相关性，而缺血性心脏病即与颅内动脉狭窄相关也与颅外动脉狭窄相关，吸烟与颅外动脉狭窄相关。Soo Joo Lee等[15]认为是颅内外动脉狭窄的危险因素不同，糖尿病与颅内动脉狭窄密切相关（OR 3.26，95%CI 1.45～6.52，P＜0.01）；高脂血症与颅外动脉狭窄存在显著的相关性（OR 4.12，95%CI 1.21～9.11，P＜0.01）。Soo Joo Lee等[16]分析了存在颅外颈动脉狭窄的患者合并和不合并颅内动脉狭窄的血管危险因素的差异，结果显示，糖尿病在颅内外联合狭窄组中更为常见（40.0% vs 19.4%，P=0.02，OR 2.7，95%CI 1.2～5.8）；在多因素Logistic回归分析中，糖尿病仍然是颅内外联合狭窄的独立危险因素（OR 3.9，95%CI 1.67～9.14，P＜0.01）。Mikael Mazighi等[17]也分析了与颅内动脉狭窄（狭窄率＞30%）相关的血管危险因素，独立危险因素包括年龄、性别、糖尿病、既往卒中史。国内的Li Yan等[18]对551例缺血性卒中的患者进行分析，认为颅内外动脉粥样硬化危险因素存在差异，患者舒张压水平升高与颅内动脉粥样硬化相关，而高龄、低密度脂蛋白与颅外动脉粥样硬化相关。

表1 颅内外动脉病变相关因素的比较（单因素分析）

上述研究几乎都一致认为糖尿病是颅内动脉狭窄的特异危险因素，然而最近Young Dae Kim等[19]提出了不同的看法，他们分别把颅内狭窄组和颅外狭窄组的传统危险因素与无狭窄组进行比较，单因素分析发现高龄、高血压、危险因素个数的多少和白细胞计数在颅内狭窄组和颅外狭窄组均较为常见，然而既往缺血性卒中史、首次收缩压升高、炎症指标（如血沉、C反应蛋白）仅与颅内动脉狭窄相关；心脏病史、首次血糖升高、低密度脂蛋白和纤维蛋白原水平与颅外动脉狭窄相关；多因素分析结果提示，在颅外动脉狭窄组中，高龄和低密度脂蛋白水平具有统计学意义，在颅内动脉狭窄组中，仅有高龄具有统计学意义；多因素分析还发现颅外动脉病变组中男性较多、胆固醇水平较高，因此研究者认为，在同一种族中，动脉粥样硬化病灶的部位不能用传统的危险因素来解释。

表2 颅内外动脉病变相关因素多因素分析

本研究显示，在颅内、外动脉粥样硬化病变中既存在相同的也存在不同的相关因素，高Hcy血症在3组中均为独立相关因素，提示血浆Hcy升高与脑动脉粥样硬化有关，但与病变部位无明显相关性。先前的研究已经证实，人体组织中Hcy的浓度升高与Hcy代谢酶的基因突变及叶酸缺乏密切相关。即使是轻度的Hcy水平升高也是心血管疾病和卒中的危险因素，同时也是神经退行性疾病（如痴呆或阿尔茨海默病）的危险因素[20]。有研究显示，在高血压患者中，高Hcy血症与非症状性颅内外动脉狭窄具有显著的相关性，这种关系在青年患者中更为显著[21]。有研究探讨了血浆Hcy水平与缺血性卒中亚型的相关性，结果显示，在青中年卒中患者中，血浆Hcy水平的升高与颅内大动脉狭窄所致的缺血性卒中亚型密切相关，而与其他卒中亚型无显著相关性[22]。

除Hcy外，其他相关因素的种类在各组中都不尽相同。颅内动脉病变的独立相关因素包括空腹血糖升高、白细胞计数升高、高密度脂蛋白水平低和白质病变；颅外动脉病变的独立相关因素包括年龄、吸烟、既往缺血性脑血管病史和白质病变。虽然两组的相关因素中都包括了白质病变，但白质病变在颅内动脉病变组所占比例显著升高，而在颅外动脉病变组比例显著降低。颅内联合颅外动脉病变的独立相关因素包括年龄、糖尿病、卒中家族史。

本研究在血脂与颅内外动脉粥样化病变的相关性结论与其他研究有所不同，以前多数研究认为低密度脂蛋白是脑动脉粥样硬化和卒中复发的重要危险因素。Muhammad Fareed K Suri等[23]报道了一项基于高分辨MRI的社区登记研究，共纳入1765例受试者，结果显示高龄、黑色人种、收缩压水平升高、低密度脂蛋白升高是颅内动脉粥样硬化的危险因素，而高密度脂蛋白升高和降胆固醇药物的应用与颅内动脉粥样硬化的发生风险下降有关。Kyusik Kan等[24]的研究显示，与血脂的其他指标相比，甘油三酯与高密度脂蛋白的比率与颅内动脉粥样硬化有较高的相关性。本组研究显示，高密度脂蛋白水平低与颅内动脉粥样硬化存在显著的相关性，而血脂的其他指标及甘油三酯与高密度脂蛋白比值在各组间均无显著性差异。颅内动脉病变的患者首次白细胞计数和空腹血糖较高，这一结果在其他研究中也有报道，但其作用机制尚不清楚，在今后的研究中仍需进一步验证。吸烟是颅外动脉粥样硬化的独特相关因素，与之前的报道结果相似。在本组数据中，年龄与颅外动脉粥样硬化的关系较颅内动脉病变更为密切，而糖尿病仅与颅内外联合病变有关。

本研究亦有一定的局限性，首先本研究数据来源于CICAS数据库，其中参与数据收集的分中心均为三级甲等医院，排除了不适合MRI检查的患者，且入组患者病情相对较轻，因此分析结果可能存在一定程度的抽样偏倚，此研究结果仍需进一步通过大数据进行验证。另外，本文涉及的相关因素为动脉粥样硬化的传统相关因素，未纳入生活方式、炎症反应等新型动脉粥样硬化相关因素，因此在今后的研究中需要进一步探讨。

[1]GORELICK P B. Distribution of atherosclerotic cerebrovascular lesions. Effects of age，race，and sex[J]. Stroke，1993，24（12 Suppl）：I16-19.

[2]WITYK R J，LEHMAN D，KLAG M，et al. Race and sex differences in the distribution of cerebral atherosclerosis[J]. Stroke，1996，27（11）：1974-1980.

[3]SACCO R L，KARGMAN D E，GU Q，et al.Race-ethnicity and determinants of intracranial atherosclerotic cerebral infarction[J]. Stroke，1995，26（1）：14-20.

[4]WONG K S，HUANG Y N，GAO S，et al.Intracranial stenosis in Chinese patients with acute stroke[J]. Neurology，1998，50（3）：812-813.

[5]HUANG Y N，GAO S，LI S W，et al. Vascular lesions in Chinese patients with transient ischemic attacks[J]. Neurology，1997，48（2）：524-525.

[6]WONG K，LI H，CHAN Y，et al. Use of transcranial Doppler ultrasound to predict outcome in patients with intracranial large-artery occlusive disease[J].Stroke，2000，31（11）：2641-2647.

[7]WANG Y，ZHAO X，LIU L，et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenosis and occlusions in China：the Chinese Intracranial Atherosclerosis（CICAS）Study[J].Stroke，2014，45（3）：663-669.

[8]RITZ K，DENSWIL N P，STAM O C G，et al. Cause and mechanisms of intracranial atherosclerosis[J].Circulation，2014，130（16）：1407-1414.

[9]GRANT E G，BENSON C B，MONETA G L，et al. Carotid artery stenosis：grayscale and Doppler ultrasound diagnosis--Society of Radiologists in Ultrasound consensus conference[J]. Ultrasound Q，2003，19（4）：190-198.

[10]SAMUELS O B，JOSEPH G J，LYNN M J，et al.A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2000，21（4）：643-646.

[11]ANNE G，OSBORN. 脑血管造影诊断学[M]. 李松年，译. 2版. 北京：中国医药科技出版社，2000：117-173.

[12]BOUTHILLIER A，VAN LOVEREN H R，KELLER J T. Segments of the internal carotid artery：a new classification[J]. Neurosurgery，1996，38（3）：425-432，discussion432-433.

[13]WAHLUND L O，BARKHOF F，FAZEKAS F，et al. A new rating scale for age-related white matter changes applicable to MRI and CT[J]. Stroke，2001，32（6）：1318-1322.

[14]LEUNG S，NG T，YUEN S，et al. Pattern of cerebral atherosclerosis in Hong Kong Chinese. Severity in intracranial and extracranial vessels[J]. Stroke，1993，24（6）：779.

[15]LEE S J，LEE B，KIM J E，et al. Associated vascular risk factors for extra- and intracranial atherosclerosis in korean patients[J]. Stroke，2005，36（2）：126.

[16]LEE S J，CHO S J，MOON H S，et al. Combined extracranial and intracranial atherosclerosis in Korean patients[J]. Arch Neurol，2003，60（11）：1561-1564.

[17]MAZIGHI M，LABREUCHE J，GONGORARIVERA F，et al. Autopsy Prevalence of Intracranial Atherosclerosis in Patients With Fatal Stroke[J].Stroke，2008，39（4）：1142-1147.

[18]LI Y，CAI Y，ZHAO M，et al. Risk factors between intracranial-extracranial atherosclerosis and anteriorposterior circulation stroke in ischaemic stroke[J].Neurol Res，2017，39（1）：30-35.

[19]KIM Y D，CHOI H Y，JUNG Y H，et al. Classic Risk Factors for Atherosclerosis Are Not Major Determinants for Location of Extracranial or Intracranial Cerebral Atherosclerosis[J].Neuroepidemiology，2009，32（3）：201-207.

[20]PETRAS M，TATARKOVA Z，KOVALSKA M，et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders[J]. J Physiol Pharmacol，2014，65（1）：15-23.

[21]WANG Y，ZHANG J，QIAN Y，et al. Association of Homocysteine with Aysmptomatic Intracranial and Extracranial Arterial Stenosis in Hypertension Patients[J]. Sci Rep，2018，8（1）：595.

[22]GUNGOR L，POLAT M，OZBERK M B，et al. Which Ischemic Stroke Subtype Is Associated with Hyperhomocysteinemia? [J/OL]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2018，pii：S1052-3057（18）30095-8. https：//doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasd is.2018.02.033.

[23]SURI M F K，QIAO Y，MA X，et al. Prevalence of Intracranial Atherosclerotic Stenosis Using High-Resolution Magnetic Resonance Angiography in the General Population：The Atherosclerosis Risk in Communities Study[J]. Stroke，2016，47（5）：1187-1193.

[24]KANG K，LEE K，CHUNG S H. The triglyceride：high-density lipoprotein-cholesterol ratio and stenoocclusive disease in the intracranial arteries[J]. J Thromb Thrombolysis，2011，32（1）：103-109.