挑战历史

王拥军

5月是毕业季，是庆贺的月份。今年的5月对我来讲意义完全不同，女儿从杜克大学毕业了（图1）。

图1 女儿毕业了（图片来源：作者）

5月13日，我去杜克大学参加了女儿的毕业典礼，感触颇多。女儿突然长大了，讲起临床研究理论头头是道，对杂志上发表的大型临床研究的理解和点评时常让我感到吃惊。

杜克大学的毕业典礼很隆重，也很热闹。学校请回了老毕业生、苹果公司的首席执行官蒂姆·库克（图2）。库克在毕业典礼上发表了讲话，尽管提前知道一定是一大碗心灵鸡汤，但是他对年轻人的忠告还是深深地打动了我。

图2 库克在杜克大学毕业典礼上演讲

库克讲到：“没有哪一代人比你们拥有更强大的力量，没有哪一代人比你们能够更快地做出改变。我们现在实现目标的速度已经大幅缩短，在科技的帮助下，每个人都可以通过工具、潜能和自己的能力建设一个更美好的世界。”

“这是有史以来最好的时代，无论你选择如何对待自己的生活，也无论你将自己的激情燃烧在哪里。”

“我希望大家能好好利用自己的力量，这个世界远比你想象得更美好。”

“其实我也并非总是能够清晰地看清自己，但我明白，人生最大的挑战就是拥有知道何时打破传统的智慧与勇气。”

“不要只是一味地接受今天你所生活的世界，不要安于现状。”

“没有无法突破的挑战、没有永远不会进步的人，大家要敢于尝试不同的东西，要敢于异想天开（Think Different）。”

库克的演讲点燃了在场年轻人的热情，也打动了无数学生家长的心。当库克演讲完毕，在场的人不约而同齐刷刷地站立起来，掌声长时间响彻在杜克大学校园的上空。

年轻人的成长如此，临床科学家的成长也是如此。要打破传统、不满足现状、敢想善做。

5月也是脑血管病临床研究丰收的季节，NEJM同时发表了4篇脑血管病相关的大型临床研究。一篇是法国临床科学家Pierre Amarenco领衔的短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）登记5年随访结果[1]（图3A）；一篇是德国临床科学家Götz Thomalla领衔的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）指导下对发病时间不明缺血性卒中患者取栓治疗的安全性和有效性（Efficacy and Safety of MRI-based Thrombolysis in Wake-up Stroke，WAKE-UP）试验[2]（图3B）；一篇是加拿大临床科学家Robert G. Hart领衔的利伐沙班与阿司匹林对原因不明的栓塞性卒中的卒中及系统性栓塞事件的二级预防（Rivaroxaban Versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE-ESUS）试验[3]（图3C）；一篇是美国临床科学家S. Claiborne Johnston领衔的氯吡格雷联合阿司匹林治疗新发TIA和小卒中血小板定向抑制（the Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）试验[4]（图3D）。

图3 2018年5月在NEJM上发表的脑血管病研究文章

令我兴奋不已的POINT试验是氯吡格雷在急性非致残性脑血管病高危患者中的应用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）试验发表5年后国际上有关高危非致残缺血性脑血管事件的第二项大型试验，全球都在等待这个试验结果[5]。作为CHANCE的主要研究者，这5年的心情是复杂的，中国的研究能否完全改变国际指南，POINT结果至关重要。

POINT和CHANCE面对同样的研究人群，解决相同的临床困惑，但是设计还是有很大的不同：①CHANCE的治疗时间窗是发病24 h，而POINT是发病12 h；②CHANCE使用的氯吡格雷负荷量是300 mg，而POINT使用的负荷量是600 mg；③CHANCE联合抗血小板治疗的时间是3周，而POINT联合治疗3个月；④CHANCE的主要终点是新发卒中，而POINT采用了联合血管事件作为终点；⑤CHANCE治疗对象是中国人群，而POINT是欧美人群[4-6]。

对缺血事件的预防，这2项研究的结论惊人的相似：对于新发卒中，CHANCE研究中双联抗血小板治疗组降低了32%，POINT中双联抗血小板治疗组降低了26%；对于联合血管事件，CHANCE中双联抗血小板治疗组降低了31%，POINT中双联抗血小板治疗组降低了25%（图4）。但是，对于出血事件，这两项研究有很大的差别，CHANCE研究中没有发现双联抗血小板治疗增加任何程度的中重度出血，而POINT研究发现双联抗血小板治疗增加了2.32倍严重出血的风险（图5，表1）。

图4 CHANCE和POINT的疗效比较

尘埃落定，POINT试验重现了5年前CHANCE的疗效结局，证实对于高危非致残性缺血性脑血管病早期使用双重抗血小板药物适合于亚洲人群，同样也适合欧美人群，这是改变全球指南的基础。对于两者安全终点不同的推测为：①氯吡格雷首剂负荷量，POINT的首剂负荷量是CHANCE的两倍，但是从出血曲线来看，严重出血都没有发生在早期，而是逐渐出现，显然与负荷量无关。②联合抗血小板治疗的时程，这个原因似乎可以合理解释，CHANCE的3周治疗明显优于POINT的3个月的治疗，提示短程的双抗是安全的。③不同种族的药物基因不同，中国人群氯吡格雷慢代谢和中间代谢的人群更多，药物抵抗发生率更高，但是CHANCE的药物基因组研究显示CYP2C19的基因多态性与出血无关，不支持这一点[7]。

NEJM请美国著名脑血管病专家James C Grotta（图6）为POINT试验写了述评，他写道：“这个（POINT）结果和CHANCE结果略有不同。CHANCE试验中，相比单用阿司匹林，氯吡格雷联合阿司匹林与POINT有相似的低缺血事件率，但是联合治疗组没有高的出血率。CHANCE试验使用更低的负荷量氯吡格雷，但是这不能解释其中的差别，因为POINT试验的出血事件是在负荷量治疗很长时间才出现。更大的可能是联合治疗的时程（CHANCE试验21 d，而POINT试验则为90 d）以及亚裔或非亚裔人群氯吡格雷代谢的差异。医生们应该记住的是什么？来自支架治疗对比积极药物治疗颅内动脉狭窄预防卒中复发试验（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）、CHANCE和POINT的证据显示，对于TIA和非心源性卒中联合阿司匹林和氯吡格雷可以在前几周高危期减少缺血性事件的风险。按照POINT的结果，双抗治疗应该在前3周，之后改为单一抗血小板治疗。”

图5 POINT试验的严重出血事件

表1 POINT和CHANCE研究的比较

图6 脑血管病专家James C Grotta

任何一项改变历史的研究都是挑战历史和打破历史，这两项研究也是如此。细想起来，这也打破了中国跟随和重复西方临床研究的历史。数据证明，CHANCE设计更为科学和合理，双抗时间是这5年我一直纠结的问题，也是两个团队学术的争议点，更是许多同行等待阐明的观点。今天，世界看到了最后的结果。

[1]AMARENCO P，，MONTEIRO TAVARES L，et al. Five-Year Risk of Stroke after TIA or Minor Ischemic Stroke[J/OL]. N Engl J Med，2018 [Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1802712.

[2]THOMALLA G，SIMONSEN C Z，BOUTITIE F，et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset[J/OL]. N Engl J Med，2018[Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1804355.

[3]HART R G，SHARMA M，MUNDL H，et al. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source[J/OL]. N Engl J Med，2018 [Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1802686.

[4]JOHNSTON S C，EASTON J D，FARRANT M，et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA[J/OL]. N Engl J Med，2018 [Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1800410.

[5]WANG Y，WANG Y，ZHAO X，et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2013，369（1）：11-19.

[6]PAN Y，JING J，CHEN W，et al. Risks and benefits of clopidogrel-aspirin in minor stroke or TIA：Time course analysis of CHANCE[J]. Neurology，2017，88（20）：1906-1911.

[7]WANG Y，ZHAO X，LIN J，et al. Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. JAMA，2016，316（1）：70-78.