甲状腺结节患者常规行血清降钙素检查对早期发现甲状腺髓样癌的临床价值

殷德涛 ，张高朋 ，李红强 ，马润声 ，王勇飞 ，柳桢

（1.郑州大学第一附属医院 甲状腺外科，河南 郑州 450052；2.河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室，河南郑州 450052）

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一种罕见的神经内分泌肿瘤，起源于甲状腺滤泡旁细胞，相比于甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC），其恶性程度更高，更容易发生局部浸润和远处转移[1]。MTC细胞对放射性碘治疗及术后TSH抑制治疗均不敏感，因此，早期诊断并接受彻底的手术治疗，对提高MTC患者的预后有重要的意义。血清降钙素（calcitonin，Ct）是由甲状腺滤泡旁细胞分泌的一种多肽类激素。多项研究[2-7]表明，常规行血清Ct检测对于早期诊断MTC有重要价值。2006年，欧洲甲状腺协会和癌症研究网制订的分化型甲状腺癌的诊疗指南[8]，推荐将血清Ct检测用于甲状腺结节的术前评估。美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）在2015年最新修订的《甲状腺髓样癌诊疗指南》[9]中并没有推荐或反对将血清Ct检测作为评估甲状腺结节时的常规检查项目。本研究的目的在于评估术前行常规血清Ct检测，在MTC诊断中的敏感性、特异性，探讨甲状腺结节患者是否应常规行血清降钙素检查，分析对甲状腺结节患者常规行血清Ct检查的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年10月—2017年8月，因甲状腺疾病就诊于郑州大学第一附属医院甲状腺外科的患者共1 922例。所有患者均术前常规检测血清Ct，且术后均有明确的常规病理结果。其中男573例（29.8%），女1 349例（70.2%），年龄为8～90岁，平均年龄（45.9±14.2）岁。1 922例患者术后常规病例结果显示：PTC患者1 271例（66.2%），FTC患者15例（0.78%），MTC患者12例（0.62%），甲状腺低分化癌2例（0.1%），其余结节性甲状腺肿、桥本瘤变、甲状腺功能亢进症合并甲状腺结节、甲状腺腺瘤共计622例（32.4%）。

1.2 检测方法

血清Ct值的测定采用化学发光免疫夹心法。血清Ct采用深圳市新产业生物医学工程股份有限公司生产的Maglumi2000全自动化学发光测定仪及其配套试剂进行检测，检测范围：5.0～20 000.0 pg/mL。所有检测程序均严格按照厂家提供的仪器操作说明书及试剂盒说明书进行操作。检测结果中血清Ct＞5 000.00 pg/mL的检测值均记作5 000.00 pg/mL。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计学处理。应用Medcalc 15.2统计学软件以不同的检测值为截断点，以每个截断点对应的敏感性为纵坐标，以100-特异性为横坐标作图得到受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线），算出不同截断点时ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）、敏感性、特异性并进行比较分析，选取AUC值最大时曲线图中的点对应的值为最佳诊断截断点。

2 结 果

2.1 患者血清Ct检测结果与疾病分布

在1 922例患者中，血清Ct＞10 pg/mL的患者共有177例（9.21%），其中，介于10～100 pg/mL的有1 5 5例，诊断为M T C者1例；血清C t介于100～500 pg/mL的患者12例，诊断为MTC者1例；血清Ct＞500 pg/mL的患者10例，诊断为MTC者9例（表1）。

术前血清Ct介于10～1 00 pg/mL的155例患者中，术后确诊为MTC者1例，MTC的检出率为0.65%；血清CT值处于＞100～500 pg/mL之间12例，确诊为MTC者1例， MTC的检出率为8.33%；血清Ct＞500 pg/mL者10例， 确诊为MTC 9例，MTC检出率为90.00%。本研究最终通过常规病理确诊为MTC的患者共有12例（0.52%）（表2）。在这12例MTC患者中，男4例（33.33%），女8例（66.67%），平均年龄（54.4±3.73）岁；肿瘤最大径（12.92±2.88）mm。血清Ct＞500 pg/mL的患者中8例（88.89%）发生了颈部淋巴结转移，血清Ct＜500 pg/mL的患者中1例（33.33%）发生颈部淋巴结转移。

表1 Ct＞10 pg/mL的患者甲状腺疾病组成情况（n）Table 1 Distribution of the thyroid diseases among the patients with Ct more10 pg/mL (n)

表2 12例MTC患者详细信息Table 2 Detailed information of the 12 MTC patients

2.2 血清Ct对MTC的诊断价值

对这血清Ct＞10 pg/mL的177例患者做ROC曲线，得到结果如下：Youden指数为0.879时，AUC最大，为0.962，说明血清Ct对MTC诊断的准确性较高，此时的相关标准为血清Ct＞258.5 pg/mL，敏感性为90.91%，特异性为96.99%（图1）。

图1 血清Ct诊断MTC的ROC曲线Figure 1 ROC curve of serum Ct for diagnosis of MTC

3 讨 论

MTC占甲状腺恶性肿瘤的1%～2%[9]，临床上可分为散发型和遗传型两大类，大约有75%的MTC患者属于散发型[10]。对于初诊的MTC患者，大多无明显的临床症状，主要是通过筛查诊断，有7%～23%的患者在确诊MTC时已经发生了远处转移[11]。据相关文献[11-13]报道，MTC的5年生存率为78%～91%，10年生存率为61%～88%。当MTC患者出现远处转移时，5年和10年生存率分别下降到25%和10%。因此，早期诊断并接受彻底的手术治疗，对于MTC患者的预后有十分重要的意义。目前学术界已达成共识，认为BRAF与TERT启动子突变是PTC主要的致病因素[14-15]，原癌基因RET突变是MTC最主要的致病因素[16-17]。但由于RET基因检测费用比较昂贵，对散发型MTC患者的诊断阳性率不高，加之MTC致病基因有多种不同亚型，因此很难常规应用于临床对MTC患者的诊断。细针穿刺活检（FNA）是术前诊断甲状腺结节的“金标准”[18]，但对MTC的诊断效能欠佳。血清Ct是MTC术前诊断和术后随访的一个敏感的分子标志物，Elisei 等[19]的研究发现，对甲状腺结节患者常规查血清Ct，有助于MTC的诊断，并且，血清Ct测定在诊断MTC时敏感度要高于FNA。

在本研究的1 922例患者中，诊断为MTC的患者有12例，在甲状腺结节患者中的检出率为0.62%，与其他相关文献[4,20]报道的0.4%～1.37%相符。Costante等[7]在研究报道中指出，血清Ct为100 pg/mL可作为诊断MTC的截断值，当Ct＞100 pg/mL，认为检测结果为阳性，考虑诊断为MTC，建议行手术治疗。而血清Ct介于10～100 pg/mL时，假阳性率较高，需加做五肽胃泌素刺激实验来提高诊断的准确性。Kwon等[21]对比研究了2个不同的截断值：65 pg/mL和100 pg/mL，认为截断值为65 pg/mL时，敏感度和准确性更高，尽管如此，当Ct值低于65pg/mL时，仍不能完全除外微小甲状腺髓样癌或恶性C细胞增多症。在本研究中，血清Ct介于10～100 pg/mL和100～500 pg/mL时的检出率分别为0.65%和8.33%，而当Ct＞500 pg/mL时，检出率则达到90%。不同地区，不同个体的检测结果会有所差异，因此，建议每个医院、实验室建立个性化的参考值范围。本研究通过对血清Ct＞10 pg/mL的177例患者做ROC曲线分析，推荐血清Ct值为258.5 pg/mL作为诊断MTC的截断值，当血清Ct＞258.5 pg/mL时，考虑诊断为MTC，建议结合影像学检查行规范的手术治疗。

ATA指南对PTC和MTC推荐的是两种不同的处理策略。2015版ATA指南[22]认为，对无高危因素的1～4 cm分化良好的PTC，选择患侧甲状腺腺叶切除术是可以接受的处理策略，我们也曾对分化型甲状腺癌的手术方式做了较详细的评述[23]。对于MTC，其恶性程度更高，行单侧甲状腺腺叶切除的患者均面临复发、转移及二次手术的风险，建议行全甲状腺切术。因此，在临床实践中，应常规行血清Ct检测，对于Ct＞258.5 pg/mL的患者，结合影像学检查，行全甲状腺切除术，必要时行颈部VI区及颈侧区淋巴结清扫。对于血清Ct介于（10～258.5）pg/mL的患者，由于五肽胃泌素刺激试验价格昂贵，在我国尚未常规开展，为其制定诊疗方案时，应结合影像学检查及患者意愿，可以考虑手术治疗或观察。对于选择观察的患者，应定期复查颈部彩超及血清Ct，观察血清Ct的倍增时间，如若血清Ct在短期内有升高的趋势，则需行手术治疗。

在本研究中，有1例M T C癌患者，血清Ct＜10 pg/mL，处于给定的正常值范围，这可能与MTC的直径和分期有关。对比研究12例MTC癌患者的血清Ct值、肿瘤最大径、手术方式及淋巴结转移情况发现，在12例MTC患者中，有9例（75.0%）患者血清Ct＞500 pg/mL，其中有8例（88.89%）患者出现了不同程度的颈部VI区及颈侧区淋巴结转移。在其余3例血清Ct＜500 pg/mL的患者中，有1例出现了VI区淋巴结转移。Oh等[24]的研究表明，术前血清Ct水平明显升高（Ct＞65 pg/mL）、癌灶直径较大（＞1.5 cm）、形状不规则、边缘有毛刺以及颈部超声显示癌灶位置靠下均是MTC患者颈侧区淋巴结转移的高危因素，出现两个以下危险因子时，不必行预防性颈侧区淋巴结清扫。Fan等[25]研究发现，MTC患者出现癌灶胞膜侵犯、血清CEA浓度明显升高时需行颈侧区淋巴结预防性清扫。在临床工作中，血清Ct＞500 pg/mL时，更易出现颈部VI及颈侧区淋巴结转移，对于这类患者，结合术前影像学检查，可行预防性颈部侧区淋巴结清扫。对于血清Ct＜500 pg/mL的患者，如术前影像学检查未见明显异常肿大淋巴结，可仅清扫颈VI区淋巴结，不必行预防性颈侧区淋巴结清扫。

综上所述，MTC的发病率虽然较低，但近年来有上升趋势，并且晚期MTC的病死率较高。因此，早期诊断并接受手术治疗对患者至关重要。目前，五肽胃泌素刺激试验在我国尚未常规开展，血清Ct检测费用相对偏低，同时血清Ct检测对于诊断MTC的灵敏度及特异度较高，就此种情况而言，术前常规检测血清Ct，对于MTC的早期诊断、术式选择及患者预后有十分重要的意义。

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