孕早期胎儿NT联合血清游离β-hCG、AFP水平检测对唐氏综合征诊断价值分析

金晓可，陈丽婷，叶咏菊

(丽水市中医院超声科，浙江 丽水 123000)

随着社会的发展进步，妇产科对遗传学服务的需求也在不断提升，因此不同孕期胎儿生长发育的异常筛查对避免出生缺陷有重要意义[1-2]。唐氏综合征由于其严重影响胎儿健康及其家庭，因此目前临床所进行的唐氏筛查已被列为产前常规检查的项目[3]。本研究回顾性分析了1 340例孕早期妇女的临床资料，分析B超测胎儿颈项透明层(neck transparent layer，NT)厚度联合血清游离β-人绒毛膜促性腺激素(free human chorionic gonadotropin，β-hCG)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平检测在孕早期胎儿唐氏综合症诊断的应用价值，拟为临床孕期筛查提供更为有效的检测方案。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析从2014年7月至2016年12月丽水市中医院1 340例孕早期妇女临床资料，孕周均在11～14周之间，年龄21～33岁，平均(27.73±5.21)岁。所有孕妇均行B超NT的测量、血清游离β-hCG、AFP水平检测。纳入标准：①孕妇自然受孕，且单胎妊娠；②无烟酒等不良嗜好；③孕周均在11～14周之间；④患者自愿签署知情同意书。排除标准：①双胎或多胎妊娠；②自身免疫性疾病、脏器功能异常或严重感染性疾病；③妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠的孕妇。所有参与本研究的患者均对本研究知情同意，且整个研究经本院伦理委员会的批准通过。

1.2研究方法

①NT筛查组：孕早期采用B超测量胎儿的 NT 厚度，测量方法为在胎儿自然姿势状态下测量，放大图像显示胎儿头部和上胸，胎儿颈部流动性的半透明蛋白膜在胎儿颈部皮肤高回声带的深部，显示为低回声和无回声。测量取NT最宽处测量与胎儿皮肤垂直的光带距离，重复测量，取测量的最大数值。NT>2.5mm视为高风险，需要进一步检查；②血清学二联检测筛查组：所有入选孕妇均于本院抽取外周血 3～5mL，离心取血清于冻存管中，-20℃保存备用。血清游离β-hCG、AFP水平检测采用全自动时间分辨荧光法(芬兰 WALLAC 公司，DELFLA-1235 型全自动时间分辨免疫荧光分析仪)测定样本血清中的浓度，试剂采用PerkinElmer 公司提供的试剂盒进行测定。结合孕妇年龄、孕周、体重采用T1-risk 风险统计软件分析计算出DS发生的风险率，以1:270为高风险切割值；③联合筛查组：结合NT>2.5mm同时DS风险率大于 1∶270 者为高风险，建议进行进一步检查，经孕妇及家属知情同意后，以超声引导对筛査阳性孕妇进行羊水穿刺，核型分析羊水细胞的培养染色体以明确临床诊断，确定唐氏综合征或其他染色体异常应及时终止妊娠。

1.3观察项目

分析计算各组的唐氏综合征诊断灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、阳性预测值、阴性预测值及约登指数。约登指数=灵敏度+特异度-1，指数越大标明筛查实验的效果和真实性越好。

1.4统计学方法

选择SPSS 20.0进行数据统计，各组间灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、阳性预测值、阴性预测值进行两两比较采用Fisher确切概率法或卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1三组筛查结果

NT筛查组为高风险的孕妇102例(7.61%)，血清学二联检测筛查组为高风险的孕妇105例(7.84%)，联合筛查组为高风险的孕妇40例(2.99%)。所有高风险孕妇中最后确诊为唐氏综合征的共21例(1.57%)，该21例在联合筛查筛查中均为高风险，而在NT组中漏筛5例，血清学二联检测组中漏筛7例。

2.2不同筛查方法诊断价值比较

NT筛查组与血清学二联检测筛查组比较灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、阳性预测值、阴性预测值均无显著性差异(均P>0.05)，联合筛查组灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均显著高于NT筛查组和血清学二联检测筛查组(均P<0.05)，且假阳性率、假阴性率均显著低于NT筛查组和血清学二联检测筛查组(均P<0.05)，联合筛查组约登指数最高，为0.99，见表1。

表1 不同筛查方法诊断价值比较

注：▲为NT筛查组与血清学二联检测筛查组比较，★为NT筛查组与联合筛查组比较，◆为血清学二联检测筛查组与联合筛查组比较，▼为Fisher确切概率法检验。

3讨论

3.1唐氏综合征的影响

调查资料显示，出生缺陷占据围产儿死亡的较大比例，而唐氏综合征是其中严重影响胎儿发育的异常类型之一[1]。唐氏综合征患儿具有智能落后、生长发育迟缓、特殊面容等临床症状，该出生缺陷不仅影响患儿自身的健康，也给其家庭带来了沉重的负担。因此，目前临床所进行的唐氏筛查已被列为产前常规检查的项目[2-3]。但孕中期16～20 周进行唐氏重筛查检出率也并不能完全达到 100%，且孕中期引产给孕妇及其家属所带来的痛苦远远高于孕早期，因此，孕早期有效的筛查方案也一直是相关学者所关注研究的问题。

3.2唐氏综合征的产前筛查方法

产前筛查是应用较为简单方便、经济可行、对孕妇患儿伤害较小的检测方法来筛查出怀有具有先天缺陷的高危胎儿，从而提高人口素质。目前国内外用于唐氏综合征产前筛查的方法有胎儿NT、胎儿鼻骨、孕妇血清游离β-hCG+AFP等方法[4]，但血清二联筛查法假阳性率高且检出率较低[5]。并且由于个体差异、医院检测条件、实验方法、检测人员技术等问题，单一使用某种筛查方案目前对于先天缺陷检出率并不理想。因此血清筛查法需要与其他产前筛查方法结合而多指标联合筛查，以进一步降低假阳性率，同时提高先天缺陷的检出率[6]。而相关报告指出在孕早期以B超检测胎儿NT结合特异血清学指标检测，对唐氏综合征的检出率可高达 90%。孕早期胎儿NT超声检查是临床筛查染色体异常的重要手段，但是其检出率和准确度仍受到一定限制[7]。

本研究结果发现，NT筛查组与血清学二联检测筛查组比较灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、阳性预测值、阴性预测值均无显著性差异(P>0.05)，联合筛查组灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均显著高于NT筛查组和血清学二联检测筛查组(P<0.05)，且假阳性率、假阴性率均显著低于NT筛查组和血清学二联检测筛查组(P<0.05)，联合筛查组约登指数最高，为0.99。提示NT筛查组与血清学二联检测筛查组在诊断筛查唐氏综合症的价值无显著性差异，而将两者联合进行筛查具有很大价值。AFP 是妊娠早期由卵黄囊分泌的一种α- 糖蛋白，到了妊娠中期则由胎肝分泌，在14～20周血液中的 AFP 水平会随着孕周的增加儿明显增高。β-hCG是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，占母体血清总hCG的1%，也是其中敏感性最高的标记物。是临床孕期常用的特异性血清检测指标，可以用于一期及二期的产前筛查。游离β-hCG具有特异的异氨基酸肽链，因此有异于其他激素的免疫学特性，可避免交叉免疫反应。与 hCG 类似，游离β-hCG可在孕早期快速上升，于孕8周后升高，到孕12周后逐渐下降，并在18周后维持一定水平。临床发现唐氏综合征确诊病例中母体血清的游离β-hCG水平高出正常孕妇2倍或以上。NT 是孕10～13周胎儿颈部流动性的半透明蛋白膜，其厚度可通过超声测量，是胎儿颈后皮肤下液体生理性积聚的超声定义，因其无创所以对孕妇及胎儿影响较小，是孕早期较易被孕妇接受的超声波检测指标。正常胚胎颈部淋巴管和颈静脉窦在孕早期相通前，会有少量的淋巴液积聚在颈部位置，导致短暂性回流障碍儿形成暂时的颈部透明带，通常该现象会在孕14 周左右消失，研究发现胎儿在母体中发生 NT 增厚与染色体异常有一定的关联性，可能与胎儿的延迟发育和异常发育有关。有学者提出提出NT的最佳检查时间为孕10～14 周，但孕早期单独对孕妇进行母体血清学指标进行检测或B超对NT值的测量，对于DS的产前筛查均较为有限，因此将两种方法联合运用，可以相互参考，而提高产前筛查的准确率。

[参考文献]

[1]Sinai A,Hassiotis A,Rantell K.Assessing specific cognitive deficits associated with dementia in older adults with Down syndrome: use and validity of the Arizona Cognitive Test Battery (ACTB)[J].PLoS One,2016,11(5):e0153917.

[2]van Schendel R V,Kater-Kuipers A,van Vliet-Lachotzki E H,etal.What do parents of children with Down syndrome think about non-invasive prenatal testing (NIPT)?[J].J Genet Couns,2017,26(3):522-531.

[3]Alibekova R,Huang J P,Chen Y H.Adequate prenatal care reduces the risk of adverse pregnancy outcomes in women with history of infertility: a nationwide population-based study[J].PLoS One,2013,8(12):e84237.

[4]辛娟,黄丽燕,杨文方,等.孕期综合性筛查技术评估唐氏综合征风险[J].中国妇幼健康研究,2017,28(10):1268-1271.

[5]Kamhieh-Milz J,Moftah R F,Bal G,etal.Differentially expressed microRNAs in maternal plasma for the noninvasive prenatal diagnosis of Down syndrome (trisomy 21)[J].Biomed Res Int,2014,2014:402475.

[6]Leiva Portocarrero M E,Garvelink M M,Becerra Perez M M,etal.Decision aids that support decisions about prenatal testing for Down syndrome: an environmental scan[J].BMC Med Inform Decis Mak,2015,15:76.

[7]蒋宇林,刘俊涛,边旭明.唐氏综合征产前筛查指标中位数倍数值中位数的监测和质量评价方法[J].实用妇产科杂志,2014,30(2):84-86.