任国宾：开拓药物晶体工程技术研究新时代

本刊记者 吴应清

《易·系辞》中说：“形而上者谓之道，形而下者谓之器。”反映到科学研究上，基础理论研究便是形而上的，产业转化便是形而下的。很少有人能够既在基础研究领域做出重要成果，又在产业转化方面有实在成效。一直从事药物晶体工程技术研究的华东理工大学特聘教授任国宾便是这样一位“能上能下”、真正打通产学研用链条的科研工作者。

十多年来，他带领团队在药物晶体工程方面开展了系统性的理论研究和技

术攻关，将理论预测与实验研究结合起来，在预测、发现、制备等环节实现了一系列重大技术突破，合作企业近3年累计新增利润上亿元，提升了我国特定固体形态药物制备技术水平，对促进我国制药产业的转型与发展具有极为重要的意义。

厚积薄发 完成从化工到制药的转型

任国宾

任国宾是一名70后，祖籍河南。河南庞大的人口数字使升学压力陡增，即便如此，任国宾仍以优异的成绩考入了郑州大学的王牌专业——化工工艺专业。在那里，他打下了坚实的研究基础。

1997年，任国宾顺利毕业，进入河南某企业工作。然而，天有不测风云，一场金融危机迅速席卷东南亚，我国也受到影响。“刚好是经济最不好的时候，我们也不发工资，我记得第一次发工资是一人一吨尿素。”任国宾回忆道。现实的困厄，让他决定考研。

1999年，他顺利考取母校化工工艺专业研究生，跟随导师郭士岭教授和詹予忠教授做有关药物结晶的研究工作。通过硕士阶段的学习和接触，让任国宾的知识结构完成了从单纯的化工到制药的转型，也看清了制药的研究前景。“从那时起，便将药物结晶研究作为自己将来的发展方向。”任国宾回忆说。

2002年，任国宾硕士毕业，他选择继续深造，成功考取天津大学博士研究生，师从有“中国工业结晶之母”之称的王静康院士。在王院士的指导下，任国宾学术积淀日益深厚，俨然一颗新星冉冉升起。博士论文做的介稳晶型药物结晶过程研究获得国家发明专利授权，并通过与企业合作顺利投产。小试牛刀，便发出夺目光辉。

任国宾博士后研究结束，面临出站后的选择。就在这时，有朋友看了他的学术论文后，非常欣赏，多次和他联系，希望他能够加入全球顶尖的制药巨头诺华制药在苏州的研究中心。

“我说我不想在国内工作，他说你可以先来做学术交流，甚至已经买好了机票。”面对对方的盛情邀请，任国宾来到诺华苏州研究中心做了一场学术报告。此时，该研究中心正在创建过程中，对于任国宾这样有能力、有想法的青年人才求之不得，人事部门开出优越条件予以挽留。任国宾考虑许久，最终选择加入，出任药物结晶及成盐实验室主任。

加入之后没多久，任国宾就被派到诺华制药总部瑞士巴塞尔工作。身边的同事都是药学专业科班出身，只有他是化工专业的，而药物结晶研究又是专业性相当强的，虽然原理上相近，但对药物来讲还是有其特殊之处。所以，他如饥似渴地学习医药知识，并与自己熟悉的化工知识结合起来，在工作中，专业技能得到了极大的锻炼。回国后，由于诺华的内部调整，任国宾被调到位于上海的诺华（中国）生物医学研究有限公司，任药化药学研发部首席科学家、药物结晶及固态表征技术专家组成员。“大家的氛围非常好，团队都是来自全国高校和企业的非常优秀的人才，我从他们身上学到很多。”

2010年，任国宾与诺华的合同到期，他决定不再续签。“其实2009年的时候就开始考虑，已经能够看到天花板了。”人生再次走到十字路口，他找到华海药业原总经理周明华先生商量未来去向。一直十分欣赏他，与他亦师亦友的周明华推荐他加盟上海医药工业研究院（简称“医工院”），当时医工院正好缺乏像任国宾这样的人才，双方一拍即合。

2010年6月，任国宾以引进人才的身份加入医工院，受命组建了国内第一个药物晶体工程技术研究实验室，与国内的制药企业展开合作，产学研全链条联动。依托医工院的平台，他还成功举办了第一、二届全国药物晶体工程研讨会，为业界研究者提供了交流的平台。

2013年，与医工院的合同到期，任国宾第三次面临选择。这时，一直支持他的国家食品药品监督管理局原副局长任德权邀请他加入华东理工大学。于是，任国宾以特聘教授的身份进入华东理工大学药学院，任职至今。

从郑州到天津、从苏州到上海，在祖国的东中部地区兜兜转转，任国宾求学、工作，丰富的人生经验，为他之后从事药物晶体工程技术研究埋下了伏笔。这十多年的时间，意气风发时有之，踌躇满志时有之。可他却始终忘不了这个画面：2006年，他到诺华苏州的研发基地做完报告后，从研发基地出来，前往虹桥机场，道路两旁都是稻田，面对这一景象，任国宾并未觉出诗意，反而生出些许荒凉。人常说，境由心生，彼时，他将要踏入的研究领域——药物晶体工程，是一个充满挑战、前路未卜的新兴学科，将来如何？谁都不知道。

披荆斩棘 探路药物晶体工程技术研究

指导博士研究生开展课题研究

药物晶体工程技术研究药物晶体不同堆积方式与药物理化性质及药效的关系并依据设计制备合格的药物晶体产品。“比如说，有一个人会抓小偷，这是单个分子对药效的关系，是第一种形式。但是，如果是100个人都会抓小偷，这个时候就不能盲目了，就要给这100个人排队，就要排谁靠前、谁靠后、谁靠中、谁做后勤，这有很多种不同的排列方式。哪种排列方式最有效？这个就是我们需要研究的。”任国宾解释得深入浅出、通俗易懂。

从理论层面看，药物晶体工程技术研究分为两个层次，即药物固态化学研究和特定固体形态药物制备过程研究。其中，药物固态化学研究范围包括晶型、盐型、共晶等药用固体形态，以及这些形态之间、形态与药物理化性质及药物疗效之间的关系；特定固体形态药物制备过程研究范围包括特定固体形态最优制备工艺的确定及工程放大。

多年来，国外制药企业凭借其先进的技术和雄厚的资金，一方面不断开展创新药物研究，另一方面，不断地将从我国进口的原料药粗品生产出高质量的成品药返销中国市场，获得更高的利润。相比之下，我国在创新药固态化学知识产权保护、仿制药新型固体形态开发、药物的生产过程中特定固体形态药物的控制等方面相对落后。

“因此，开展药物晶体工程技术研究，提升特定固体形态药物制备技术水平，对促进中国制药产业的转型与发展意义非凡。”作为较早投身药物晶体工程研究的专家，任国宾对现实有着清醒的认识。

作为近年兴起的一门新型、综合、交叉性学科，药物晶体工程涉及制剂、药分、药理、药化、晶体学、化学工程等学科，要从理论上实现突破，展开系统研究谈何容易？要在重重阻隔的专利壁垒中寻得出路，又谈何容易？怎么办？成为摆在所有人面前的难题。

初生牛犊不怕虎，一群70后、80后甚至90后，在任国宾的带领下向着业界难题发起了冲锋。

石破天惊 促进制药产业转型

牵牛要牵牛鼻子。首先他们将突破口锁定晶型预测难题，只有解决了这个难题，才能更好地指导实验，并最终得以运用。

随着量子与计算化学的发展，理论研究者已开始尝试根据分子结构性质对化合物的固体形态进行预测。然而，固体形态预测技术及其对实验研究的支持依然存在诸多缺陷和问题，如计算周期长、效率低、成本高，严重阻碍了固体形态预测与实验研究的契合以及新型固体形态发现概率的提升。“这个问题一直困扰着业界，挑战也非常大。”任国宾说。

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为此，任国宾带领团队与深圳晶泰科技有限公司合作，通过理论计算与实验结果结合，建立一系列分子的固体形态行为数据库，寻找固体形态形成的关键因素和规律。他们想到利用机器学习和数据挖掘技术，努力寻找代表性的分子描述符，归纳获得不同描述符对各种固体形态产生的影响规律，提高药物新型固体形态的预测效率，指导实验研究。

紧接着，他们要解决的就是晶型的发现难题。制药行业传统的药物固体形态筛选过程往往不能准确获得药物的全部潜在固体形态，这将为企业在知识产权保护以及上市药物的安全性、有效性、质量控制等方面带来不可预估的潜在风险。

任国宾提出同时考察外部结晶条件和分子内部结构因素的影响，利用外源物理场进行药物新型固体形态的筛查实验，从而能够更全面地获得该药物的潜在固体形态，其结果与基于预测得到的低能区药物固体形态高度重合。这一难题再次被他们攻破。

以上两大重要技术突破，在实际应用中也表现不俗。在此基础上，任国宾团队为上海医药工业研究院、浙江海正药业股份有限公司等多家企业开发了积雪草酸、人参皂苷C-K等多个药物的新型固体形态。

药物新型固体形态的预测、发现难题得到圆满解决，但任国宾和团队并没有停下追逐的脚步。在业界，经典结晶理论认为结晶过程可以分为成核与晶体生长两个过程，强调相变后的过程控制。任国宾和团队提出依据相变前超分子组装调控及晶核微环境控制的理念，进一步调控体系流体力学、溶剂与溶质分子作用，从而控制传统意义上“不稳定”晶胚的形成，并结合过程分析技术，监测晶核微环境的变化，亦即溶质分子簇因相互极化作用而发生形状的改变，对特定固体形态药物进行点、线、面的过程控制，从而实现特定固体形态药物的新工艺开发和产业化应用，在提高效率的同时减少质量降低的风险，缩短生产周期。

数年间，他们与上海医药集团股份有限公司、浙江奥翔药业股份有限公司、苏州富士莱医药股份有限公司、浙江车头制药股份有限公司合作，就药物结晶过程控制及产品功能性指标改善进行研究开发，近3年内为企业创造新增产值15亿元，不仅科研成果顺利实现产业化，也让企业得到了实实在在的利润，更让广大公众能够以较为低廉的价格买到质量更优的药品，实现了三赢。

休戚与共 锤炼团结协作团队

仿制药研究需要找专利突破，找新的切入点。“相当于在废弃的矿山上挖矿，你挖出来的东西还要比别人好”，其研发难度可想而知。任国宾带领团队迎难而上，一往无前地拼搏着、努力着，打破国外公司的垄断，让国人可以买到优质、管用且廉价的药。

不经历风雨，怎能见彩虹。几年时间里，在国家自然科学基金的支持下，任国宾带领团队取得了一个又一个技术突破，攻克了一个又一个难题，发表学术论文40余篇，申请发明专利41项，其中授权发明专利13项，产业应用新增利润累计达到亿元，社会效益、经济效益双丰收。

取得这样骄人成绩的研究团队——华东理工大学药物晶体工程技术研究实验室，目前有特聘教授1名、副教授3名、讲师1名，主要研究人员均具有博士学位和丰富的企业工作经验。任国宾介绍说：“他们之中有做制剂的，有做合成的，有研究晶体学的，有工程背景的，几乎覆盖了药物晶体工程研究的方方面面。”

这时，科学的团队管理就显得尤为重要。在科研工作中，任国宾要求团队成员一定要有团队精神，同时也要有牺牲精神。由于药物晶体工程技术研究是一个系统的工程，前面的研究会对后续研究工作产生重要影响，不仅要做好自己，还要有“一台戏”精神。

指导研究生实验

“我们与国外存在很大的差距，归根结底还是人才的问题。”当年任国宾以特聘教授的身份加入华东理工大学，是由于任德权的邀请，更是出于他对行业学科发展的深层考虑。因为缺乏人才，国内从事药物结晶工程的研究团队屈指可数；因为人才短缺，在投产时，与企业的对接存在交流困难；因为人才匮乏，相关政策法规迟迟不能跟进……凡此种种，让任国宾下定决心培养一批专业人才，为学科发展贡献自己的力量。

于是，他放弃企业的优厚待遇，来到高校，在繁重的科研之外，还担任博士生导师，亲自为学生授课答疑解惑，让学生们在学中做，在做中学，将理论应用于实践，用在实践来促进理论的发展。短短几年时间，他已经培养了数十名优秀的学生，不仅充实了研究队伍，也为企业送去了骨干力量。“经常有企业问我要人。”任国宾说。

此外，科研成果要想顺利实现产业化，还需要与企业形成良好的合作关系。“企业最清楚他要什么，如果给不了企业需要的，那无异于闭门造车。我喜欢把复杂的问题简单化。”任国宾在企业待过，他深知企业关心的核心问题，所以能真真正正地站在企业的角度去考虑，帮助企业解决实际操作中遇到的问题。他最喜欢去企业的生产线调研，愿意去第一线的生产车间，跟技术工人交流。“俯下身子，才能发现问题。”任国宾说。任国宾的举动赢得了企业的信赖，为企业创造了可观的利润，也从中获得了珍贵的第一手材料。他带领团队从实际问题中总结凝练出科学问题，并最终在基础研究领域获得突破。

在药物晶体工程技术研究上，任国宾带领团队做出的成绩有目共睹。可他们并没有就此止步，还开始关注反晶体工程研究。他笑称：“我们在当自己的掘墓人。”可以预见，任国宾的科研之路正越走越宽。