欧狄沃国内上市 中国的肿瘤免疫治疗时代正式开启

作为国内首个，也是目前唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，欧狄沃的上市成为中国癌症治疗领域的里程碑，为更多中国晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存的希望。

在肿瘤治疗领域，随着欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）获得国家药品监督管理局的批准正式上市，中国的肿瘤免疫治疗时代正式开启。

在2018年9月，第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会召开期间，百时美施贵宝公司（BMS）首席科学官Tom Lynch 博士作为发言人分享了从EGFR靶向治疗到免疫治疗的发展历程。

曾任美国麻省总医院主席及首席执行官的Tom Lynch博士目前是美国癌症研究协会、美国临床肿瘤学会以及国际肺癌研究协会的成员，在30多年的工作生涯中，他曾为肿瘤学做出了巨大的贡献——2004年，正是Tom Lynch博士和他的团队发现在非小细胞肺癌患者中，TKI药物的治疗效果与表皮生长因子受体（EGFR）突变密切相关，从此开启了肺癌靶向治疗的时代，给世界尤其是中国的肺癌治疗模式和研究理念带来了翻天覆地的变化。

我国著名的肺癌治疗领域专家吴一龙教授曾对EGFR靶向治疗有过这样的评价：曲径通幽、峰回路转、大起大落、荡气回肠。

相比于靶向治疗，免疫肿瘤治疗也经历了跌宕曲折的发展之路。

癌症治疗领域的里程碑

有数据显示，恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，肺癌更是中国最为高发的疾病之一。在中国，每年肺癌新发病例达78.1万例，相当于平均每10分钟就有15人罹患疾病。

这个暑假，一部《我不是药神》引起了大家对于原研抗肿瘤药物的讨论。原研药的研发既需要大量的资金投入，也需要克服重重困难，最终的结果也不总能尽如人意。

在肺癌领域也是这样，尽管近些年来肺癌的治疗手段不断推陈出新，但对于晚期患者，特别是鳞癌及无驱动基因突变的患者而言，目前的治疗手段相对有限，临床亟须创新治疗方式。

随着肿瘤学与免疫学的不断发展与深入，肿瘤免疫治疗已成为抗肿瘤领域最前沿的癌症治疗手段。現阶段，国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向是免疫检查点抑制剂，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂。

国内首个上市的免疫肿瘤治疗药物欧狄沃即属于PD-1抑制剂的一种，它并不直接攻击癌细胞，而是通过抑制免疫T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2结合，重新激活人体自身免疫系统抗击肿瘤。在一些瘤种的治疗上已显示出长期生存获益的特点。

一项经治晚期NSCLC临床研究报道了目前随访时间最长的PD-1抑制剂临床研究数据，证实了欧狄沃将晚期NSCLC患者五年生存期从过去化疗时代的不到5%提高到了16% ，大大改善了晚期肺癌患者的生存预期。

2018年6月15日，欧狄沃获国家药品监督管理局正式批准，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，开创了国内免疫肿瘤治疗时代。

8月28日，欧狄沃正式在中国大陆上市，成为国内目前唯一用于肺癌治疗的PD-1抑制剂。曾有专家表示，免疫肿瘤治疗药物欧狄沃的上市开创了中国癌症治疗领域的里程碑，也为中国晚期肺癌患者带来了新的治疗选择。

欧狄沃在国内的获批，基于一项名为CheckMate 078的关键、随机Ⅲ期临床研究。据悉，该研究是第一个在国内启动的PD-1抑制剂临床研究，90%为中国患者，首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，患者生存获益显著，死亡风险可降低32%。无论PD-L1表达状态如何，所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益。

现在，欧狄沃凭借其超越标准化疗的稳定疗效及长期生存数据，已经成为《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南》和《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中唯一推荐用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，是EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌的二线标准治疗。

“除了EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌的二线治疗，在全球市场上，欧狄沃已经有17种不同的适应证获批，涉及肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等9个不同的瘤种。”随着国家药品监督管理局7月发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，接受申请人采用境外临床试验数据作为临床评价资料的工作，境外新药的审批流程将大大缩短。

Tom Lynch博士表示：“在中国，百时美施贵宝公司目前有26项已经和正在进行的免疫肿瘤临床研究，其中大多数为Ⅲ期研究，覆盖包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多个高发瘤种。接下来会和中国的监管机构密切合作，把我们在欧洲、美国包括在中国的数据更好地利用起来，把更多的适应证带到中国市场让患者尽快获益。”

步入精准与联合的时代

人为什么会出现肿瘤？

经过多年的研究，Tom Lynch博士认为癌症有两个特点：“第一个是因为肿瘤细胞存在异常的信号通路，使得肿瘤细胞可以不断地复制，肿瘤不断成长。因此，我们就可以用靶向药物通过抑制异常活化的信号通路来阻击癌症。

“但癌症细胞有另外一个特点，就是它会躲避免疫系统的攻击。通过研究，我们发现这一点可以通过激活人体本身的免疫系统来抗击癌症。”

也因此，在抗肿瘤治疗日新月异、百花齐放的年代，肿瘤免疫治疗成了热点中的热点，而免疫检查点抑制剂是目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂。

2011年，百时美施贵宝上市全球首个免疫检查点抑制剂伊匹木单抗;2013年，美国《纽约时报》和《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为现代医学的“重大突破”;2014年，百时美施贵宝在日本上市了全球第一个PD-1抑制剂纳武利尤单抗。2015年，百时美施贵宝又率先推出两种免疫药物的联用方案，即伊匹木单抗联合纳武利尤单抗。

在免疫肿瘤领域，Tom Lynch博士直言现在还处于非常早期的阶段，未来还有太多的工作需要做，“在NSCLC二线单药治疗中，目前看起来有20%的患者能够从免疫肿瘤治疗中获益，但如果我们选择适当的人群，比如高肿瘤突变负荷的肺癌患者、黑色素瘤患者，他们对免疫治疗还是有非常好的应答率。未来我们希望能够通过努力进一步提高治疗效果。”

那么，免疫肿瘤治疗未来的发展方向是什么？

在Tom Lynch博士看来，各种不同的联合用药将成为未来的趋势。“我们在考虑各种不同的联合用药的治疗方案，比如说免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+放疗、免疫+化疗等方案，这些不同的联合用药方案可以为患者带来很多潜在的可能。” 对于免疫的联合治疗，Tom Lynch博士特别提醒：首先，免疫肿瘤的联合用药剂量非常重要，我们需要确保疗效好且安全的剂量;其次，要考虑两种药物联合是否会产生拮抗，要确保联合治疗真的能够给病人带来益处;最后，还要考虑药物的副作用。“有的时候两种药物的联用效果不一定非常好，并不是每一次的尝试都会成功。但令人欣慰的是，百时美施贵宝公司的两个免疫肿瘤药物（纳武利尤单抗及伊匹木单抗）联合使用是非常安全的。”

Tom Lynch博士特别提到，针对表皮生长因子受体突变的病人，免疫肿瘤药物或许也能有用武之地，“在我这么多年的临床经验中，的确看到有EGFR/ALK突变的病人能够对免疫肿瘤治疗产生应答，但我们还需要通过研究进行科学验证，这也是未来我们研究的重要方向之一。”

除此之外，“我们还将继续进行开创性的研究，加深对免疫生物标志物作用的了解，并深入理解如何用患者的肿瘤生物学特性指导整个治疗过程中的治疗决策。目前，包括TMB、LAG-3等潜在生物标志物已展现出了良好的应用前景，有望在未来能够更准确预测免疫肿瘤治疗的应答效果。”

2017年6月初，国家药品监督管理局被国际人用药品注册技术协调会（ICH）正式批准成为其成员，一年之后当选为ICH管理委员会成员。

同年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，《意见》对临床试验、新药上市审评审批、促进药品创新与仿制药发展、药品医疗器械管理、提升技术支撑能力和加强组织实施等六个方面做出了安排部署。

今年5月，我国以暂定税率方式将包括抗癌药在内的所有普通药品、具有抗癌作用的生物碱类药品及有实际进口的中成药进口关税降为零。

除了进口抗癌药零关税，利好政策还包括较大幅度降低抗癌药生产、进口环节增值税税负;抓紧研究综合措施，采取政府集中采购、将进口创新药特别是急需的抗癌药及时纳入医保报销目录等。

国务院总理李克强更是要求有关部门，要顺应人民群众呼声，对抗癌等领域的创新进口药品要进一步“提速”。“对于癌症病人来说，时间就是生命！”

创新，不仅体现在政策上，也体现在研发的厚积薄发中。中国，已经对此做好准备。

“中国本身就是创新的一个最好的例子，中国在基因排序方面的出色成果，对医疗研究将产生巨大影响。目前，中国还有大量未被满足的医疗需求。” Tom Lynch博士说，“现在对于中国是最棒的一个时代，新政的推进最终会惠及整个生物制药行业，也让中国的患者从中受益。欧狄沃在中国的获批仅仅是一个开始，未来我们希望可以用全球的数据来支持药物在中国进一步发展，将更多更好的治疗方案帶到中国市场。”