槟榔生理活性及危害控制研究进展

王斌，杨大伟，匡理

（湖南农业大学食品科学与技术学院，湖南长沙410128）

槟榔（Areca catechu L.）属棕榈科多年生常绿乔木，主产于我国海南、云南以及印度、马来西亚等国家[1]。近十几年来，以槟榔干果为主要原料，经炮制、切片、点卤、干燥等主要工序加工的咀嚼食品[2]迅速在我国南方等地流行。长期咀嚼槟榔导致口腔癌的现象时有发生，地区流行病学调查表明咀嚼槟榔是口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis，OSF）的致病因素之一，因此食用槟榔的安全性问题引起社会广泛关注。如何有效控制槟榔的潜在危害，确保槟榔食用安全已成为目前亟待解决的问题。而作为一种传统药用植物，槟榔的生理活性和药用价值已被大众忽视，研究证实槟榔具有抗氧化、缓解疲劳、改善胃肠功能、治疗糖尿病、修护神经系统以及预防癌症等许多生理活性。本文将介绍槟榔生理活性及危害控制的最新进展，为槟榔生理活性的开发利用和危害控制提供借鉴。

1 槟榔的生理活性

槟榔作为一种古老的中药材，在李时珍的《本草纲目》中便有其药用价值的记载。槟榔生物碱和多酚是主要活性物质。槟榔是50多种棕榈科植物中独一含有生物碱的植物[3]，包括槟榔碱、槟榔次碱、去甲基槟榔碱、去甲基槟榔次碱、槟榔副碱、高槟榔碱及异去甲基槟榔碱等，均以与鞣质结合成铵盐的形式存在[4]。新鲜槟榔中槟榔碱、槟榔次碱、去甲基槟榔碱和去甲基槟榔次碱含量分别为0.3%～0.63%、0.31%～0.66%、0.03%～0.06%、0.19%～0.72%[5]。目前对槟榔生物碱的活性研究多集中于槟榔碱。多酚是槟榔中另一类重要的活性物质，在槟榔的不同生长阶段及部位多酚含量差异显著[6]。干果槟榔花、槟榔壳、槟榔籽总酚含量分别为 20.09、59.22、114.14 mg/g，总黄酮含量分别为6.12、52.57、77.36 mg/g。槟榔壳中主要多酚类化合物有表儿茶素、儿茶素、柚皮素、山奈素、阿魏素、绿原酸等[7]。表1总结了槟榔生物碱、多酚等主要活性物质及功效。

表1 槟榔主要活性物质及其生理活性Table 1 The main active substances and their physiological activities of betel nut

1.1 抗氧化、缓解疲劳

多酚类物质普遍具有较强的抗氧化性，且抗氧化能力与总酚含量直接相关[8]。槟榔多酚提取液能清除DPPH自由基和ABTS自由基、还原Fe3+[9]，说明槟榔具有抗氧化性。槟榔籽总酚和总黄酮含量最高，槟榔壳次之，槟榔花最低，槟榔籽多酚提取物抗氧化活性也强于槟榔花和槟榔壳[10-11]。以往对槟榔抗氧化性的研究多集中于槟榔多酚和黄酮。唐敏敏等最近发现槟榔多糖也有较强抗氧化能力，能抑制H2O2和短波紫外线处理对HSF细胞造成的氧化损伤[12]。槟榔抗氧化活性还与原花青素有关，抗氧化能力随原花青素聚合度的增加而增加[13]。

目前，学术界普遍认为自由基积累是导致运动性疲劳的原因之一，槟榔提取液具有自由基清除能力，因此槟榔还具有缓解疲劳的功效。祁静等研究证实槟榔能缓解小鼠运动性疲劳，这也佐证了许多消费者认为咀嚼槟榔能提神的观点[14]。

1.2 改善肠道功能

槟榔用于改善肠胃功能已有悠久历史，是治疗胃肠动力不足的中药复方香槟方的主要组成药材[14]。咀嚼槟榔还是印度等地土著居民缓解肠胃不适的常用方法。现代药理学已经证明槟榔能提高胃肠平滑肌张力，增强胃肠蠕动，增加消化液分泌，促进食欲[15]。槟榔改善肠胃功能主要依靠槟榔碱的作用，槟榔碱是一种类M受体激动剂，能兴奋胆碱类M受体，兴奋交感神经，一定剂量可增加唾液分泌、促进胃肠道蠕动，有助于消化[16]。槟榔还能刺激结肠末端收缩，缓解便秘，且主要作用物质也是槟榔碱[17]。

1.3 治疗糖尿病

最新研究发现，槟榔对2型糖尿病也有治疗效果。槟榔碱以剂量依赖性方式降低2型糖尿病大鼠血糖、血脂，增加血液胰岛素[18]。槟榔碱可通过某种机制保护胰腺，保护胰岛B细胞，促进胰岛素分泌，从而降低血糖浓度[19]。亓竹青、姚起鑫等对槟榔碱治疗2型糖尿病相关机理进行了大量研究，发现槟榔碱一方面直接作用于转录因子FoxO1、PGC-1α调节肝糖代谢关键酶基因表达，另一方面降低2型糖尿病大鼠肝炎性因子TNF-α、IL-6表达，改善肝胰岛素敏感性[20]。最近又发现，槟榔碱可能通过促进大鼠肝脏葡萄糖转运体4的转位改善2型糖尿病大鼠肝脏胰岛素抵抗作用，从而提高葡萄糖利用效率，缓解糖尿病病情[21]。

1.4 促进神经兴奋

咀嚼槟榔可产生欣快感，同时伴有出汗、脸红心悸、发热等生理反应，并能提高工作效率。也易使人失眠、情绪波动、易怒和焦虑[22-23]。有研究根据嚼食槟榔前后脑电波的变化对此现象做了解释，对比52名志愿者嚼食槟榔前后脑电波的变化情况，发现嚼食槟榔过后α和β波强度增加，而θ波强度减弱。当人体在紧张状态下，大脑产生的是β波；而当身体放松，大脑比较活跃的时候，就导出了α波；睡意朦胧时，脑电波就变成θ波。所以当人咀嚼槟榔后表现得思维活跃，做事效率提高[24]。槟榔作用于中枢神经和自主神经系统的主要物质也是槟榔碱，槟榔碱具有刺激毒蕈碱和烟碱受体产生拟副交感的作用[25]。

1.5 保护血管

此外，在槟榔碱对血管的保护方面也有发现。有报道称槟榔碱可通过增加胱硫醚-γ-裂解酶表达和激活KATP钾离子通道，增强小鼠血管内皮细胞舒张功能[26]。不仅如此，槟榔碱还能抑制高糖诱导的血管内皮依赖性舒张功能损伤[27]，而血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生发展的关键环节，因此槟榔碱可延缓动脉粥样硬化发展。山丽梅等[28]对槟榔碱缓解动脉粥样硬化的机理研究，指出槟榔碱可抑制动脉粥样硬化相关因子的表达，激活血管内皮细胞乙酰胆碱激靶标，增加血管内皮细胞释放NO，具有抗动脉粥样硬化效果。

1.6 预防癌症

槟榔还具有预防肿瘤的潜在功效。Huang等的研究显示槟榔碱能降低肿瘤细胞存活所必需的胞外信号因子IL-6、增加肿瘤抑制因子p53水平[29]。此外，Chen等发现槟榔碱能诱导K562白血病细胞死亡，有用于治疗白血病的潜在可能[30]。

2 槟榔的危害及控制

随着人们对食品安全的要求越来越高，咀嚼槟榔的潜在危害问题亟待解决。咀嚼槟榔的危害主要是致口腔黏膜纤维化及对细胞组织的损伤方面。另外，食用槟榔中微生物和食品添加剂等超标问题也不容忽视。

2.1 咀嚼槟榔致口腔纤维化

长期咀嚼槟榔可导致口腔黏膜下纤维化（OSF）[31]。OSF通常有进食刺激性疼痛、进行性张口受限、吞咽困难等症状[32]，是具有癌变倾向的口腔黏膜疾病[33]。已有印度、中国流行病学调查表明咀嚼槟榔是OSF的致病因素之一[34-37]。但OSF致病机理尚不明确，现有研究认为咀嚼槟榔致OSF主要有以下原因：

槟榔碱是导致OSF的原因之一。Chang等指出槟榔碱能够诱导口腔黏膜成纤维细胞（buccal mucosal fibroblasts，BMF）中上皮间质细胞EMT转型，促进α-SMA平滑肌肌动蛋白的转录，诱导口腔黏膜成纤维细胞病变[38]。Ullah也直接将矛头指向槟榔碱，认为槟榔碱是OSF的致病因子，并指出槟榔碱可通过诱导血管成纤维细胞生长因子和内皮细胞坏死因子的表达，促进成纤维细胞增殖扩散，从而导致OSF[39]。对健康成年人咀嚼槟榔时口腔内槟榔碱含量的研究发现，80%以上受试者唾液中槟榔碱最大浓度大于10 μg/mL；而槟榔碱浓度大于0.1 μg/mL以上时对细胞产生刺激，浓度达10 μg/mL以上时对细胞有毒害作用[40]。经烘干初加工后的青果槟榔果肉总生物碱含量较高，达到7.24 mg/g[41]，海南、台湾等地槟榔果肉中槟榔碱平均含量也达到1.66 mg/g[42]。因此，在加工过程中降低槟榔碱含量，是预防口腔黏膜纤维化的措施之一。槟榔碱易溶于水，在后期加工中高温煮洗、闷香等工艺均能降低槟榔碱含量。

槟榔的干硬特性会造成口腔组织损伤[43]。软化槟榔壳、降低硬度是预防咀嚼槟榔引起OSF的另一可行方法，目前通常采用酶解、电磁膨化、高温干蒸等方法[44-45]。但这些方法各自也存在一些缺点，如酶解法易软化过度，软化条件难以控制，容易导致槟榔表面和切口毛糙，影响口感与外观品质：电磁膨化法能耗较高，且软化的籽型过度膨大影响品相，同时产品持水能力变差，易失水变干变硬[39-45]。另外，经烟熏烘烤后的烟果槟榔内部纤维结构致密，软化效果并不明显，槟榔软化方法仍需继续突破创新。

除此之外，蔺琳等总结相关研究文献，在槟榔致OSF方面提出了新的观点，认为槟榔中富含铜也是致OSF的原因之一，并发现用HCl（1.0%，24 h）、HCl（1.0%，48 h）浸泡处理可显著降低铜含量[46]。但采用化学方法降低铜含量尚属于试验研究阶段，在其应用于槟榔生产加工之前还有待进一步研究。

2.2 槟榔对细胞和器官的损伤

与其它生物碱的性质相似，槟榔生物碱也存在一定的毒副作用。动物试验表明，槟榔碱的急性药给会促进三碘甲状腺原氨酸（T3）和四碘甲状腺原氨酸的释放（T4），抑制促甲状腺激素释放，长期规律供给，会影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节作用，导致甲状腺功能退化[47]，增加前列腺内雄激素受体的表达，导致前列腺增生肥大[48]。此外，槟榔碱可抑制小鼠睾丸支持细胞紧密连接蛋白的表达，诱导紧密连接蛋白的重组，降低小鼠精子活性，导致雄性小鼠生殖功能障碍[49]。Wu等按小鼠体重以每天10 mg/kg的剂量喂食槟榔碱4周，发现小鼠精子数量和活性显著下降[50-51]。但也有研究显示，槟榔碱可作用于M胆碱受体，抑制松果腺活性，刺激睾丸产生睾酮[52]。而睾酮具有促进精子发生和男性生殖器发育、维持第二性征等重要的生理作用[53]。Wang等研究亦证明槟榔碱可直接作用于睾丸间质细胞，增加睾酮的释放[54]。总之，槟榔碱对生殖系统的作用较为复杂，学术界对此还未达成共识，需继续研究阐明槟榔碱对生殖系统的作用机制。动物试验发现槟榔碱还可能诱导小鼠肾小管间质细胞和肾脏皮质细胞开始纤维性病变[55]。其作用机理是槟榔碱通过增加纤维连接蛋白和纤溶酶原激活物抑制蛋白的表达，促进转化生长因子-β（TGF-β）基因的转录，增强 TGF-β1活性，从而诱导肾小管间质纤维化[56]。

2.3 槟榔加工过程中的有害因子

除槟榔碱等物质对口腔黏膜和组织器官的损伤外，槟榔加工环节还会引入其他有害因子。许丹[51,57]等人初步总结了食用槟榔加工过程中引入的主要有害因子及其预防措施见表2。

表2 食用槟榔加工过程主要有害因子及其预防措施[57]Table 2 Major health hazard factors and preventive measures of edible betel nut processing

微生物污染和添加剂超标等问题可通过加强产品灭菌、严格按照国标使用添加剂等措施有效解决。但干燥后烟果和青果中苯并芘等物质超标，只要传统烤炉继续用于槟榔烘烤干燥，就很难根治。传统烟熏炉烘烤的烟果槟榔，苯并芘含量远远高于其他方式烘烤的槟榔，虽然将其加工成食用槟榔成品后，苯并芘含量大幅下降，但还是超出了国家标准[58]。所以，改进传统烟熏槟榔烘烤工艺，研发推广新型槟榔烘烤设备，对保证干果品质、降低苯并芘含量显得极为重要。

为保证食用槟榔的安全，规范槟榔生产加工标准，早在2004年湖南省就颁布了《食用槟榔》地方标准。规定了槟榔中有毒金属离子、农残、添加剂等物质的最高检出量。2007年，我国槟榔主产区海南省也制定了《食用槟榔》地方标准，对以槟榔干果为主要原料，经煮制或浸渍、切片、点卤和干燥等主要工序加工制成的槟榔理化指标做了明确规定。同时对槟榔中微生物指标做了相应规定，要求菌落总数≤1 000 cfu/g、大肠菌群≤30 MPN/100 g、霉菌≤50 cfu/g。

表3 海南省《食用槟榔》地方标准的理化指标Table 3 Physical and chemical indicators of local standards ofin Hainan Province

3 结语

槟榔是一种传统中药材，享有我国“四大南药”之首的美誉，自古以来多被作为药用。近年来，随着咀嚼槟榔迅速在我国南方等地流行，食用槟榔加工成为了湖南和海南两省新兴的食品支柱产业。但由于咀嚼槟榔致口腔纤维化等潜在危害，长期咀嚼槟榔有害身体健康，已成为制约食用槟榔加工产业发展的一大障碍。因此，探究咀嚼槟榔引起口腔黏膜纤维化的致病机理及控制措施，寻找有效的槟榔软化方法，减缓咀嚼槟榔引起的口腔损伤，消除苯并芘和食品添加剂含量超标等问题，从而彻底解决咀嚼槟榔带来的危害，是今后槟榔研究领域应集中解决的几个问题。同时，尽管槟榔的生理活性已被诸多研究证实，但对其实际开发应用较少。因此，注重槟榔活性物质的开发利用研究，研发槟榔中药制剂、保健食品等深加工产品，充分挖掘槟榔活性成分的经济价值，对促进槟榔产业的持续发展具有重要意义。

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