β-受体阻滞药对心房颤动伴心功能不全患者心率及预后的影响

李铭辉,戴 鹏,许为民

β-受体阻滞药能够降低窦性心律，并降低心功能不全(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的心力衰竭再发生率和病死率[1，2]，但其主要机制尚不明确，可能与减慢心室率及抑制肾上腺能受体使心脏活动降低相关[3]。同样，对于临床治疗非常重要的一些相关问题，如β-受体阻滞药耐受最大剂量、心率降低幅度及理想的心率范围等都没有明确。一些研究证实，β-受体阻滞药对于首发心房颤动合并心功能不全患者是有益的，而对于永久性心房颤动合并HFrEF患者是否有益，结果还不明确。本研究通过观察永久性心房颤动(atrial fibrillation，AF)合并HFrEF患者是否能从β-受体阻滞药治疗中获益及心率降低幅度与病死率是否相关联，旨在为临床治疗提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取我院2016年1—12月276例心房颤动并左室射血分数降低慢性HFrEF患者，采用随机分组，药物平行对照的方法，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组，每组92例，除β-受体阻滞药均给予慢性心力衰竭常规综合药物治疗，口服琥珀酸美托洛尔缓释片控制心率。入选标准：(1)明确诊断为心功能不全者；(2)左室射血分数小于45%者；(3)心电图明确为持续性心房颤动者。排除标准：(1)窦性心律患者；(2)Ⅱ°或Ⅲ°传导阻滞者；(3)近期新发生的脑卒中者；(4)其他严重疾病如恶性肿瘤及严重肝肾疾病者；(5)综合评估寿命不超过6个月者。

1.2 试验药物及给药方法 3组患者在综合使用治疗心力衰竭药物的基础上，使用不同剂量琥珀酸美托洛尔片缓释片(47.5 mg/片，阿斯利康制药)。Ⅰ组：心率小于70次/ min；Ⅱ组：心率70～90次/min；Ⅲ组：心率大于90次/min。每2周随访1次，如心率有所变化，通过适当调整琥珀酸美托洛尔缓释片剂量，使其心率达标，连续观察6个月。

1.3 观察指标 6个月内因心功能不全死亡人数，再发心力衰竭住院人次，如同一患者多次住院仅计算1次。

1.5 结果

1.5.1 基础资料比较 3组患者一般资料，包括基础心率、性别、年龄、体重、既往病史，以及抗心力衰竭治疗药物如利尿药、ACEI或ARB、地高辛及醛固酮受体拮抗药使用情况比较，差异均无统计学意义，具有可比性(表1)。

表1 3组心房颤动伴心功能不全患者一般资料比较

注：NYHA=纽约心功能分级；LVEF=左室射血分数；ACEI=血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药；ARB=血管紧张素转化酶Ⅱ抑制药

1.5.2 患者再住院率及死亡率情况比较 3组患者再入院率和病死率对比，差异均无统计学意义(表2)。

表2 3组心房颤动伴心功能不全患者再住院率及死亡率情况比较 (n；%)

2 讨 论

β-受体阻滞药一直是治疗慢性心功能不全不可缺少的药物之一，能明显降低心力衰竭发生率及病死率；更为重要的是对于窦性心律患者，心率是一个评估心力衰竭患者预后指标，因此要求心率在一定可控范围内尽量服用β-受体阻滞药至最大耐受剂量。β-受体阻滞药能降低窦性心律伴HFrEF患者病死率机制尚不太明确，倾向较多解释主要有抑制肾上腺素分泌，减少心肌收缩及心律失常发生；减慢心率[4]。然而，许多实验对此解释提出质疑，如莫索尼定研究证实，过早抑制系统性中枢活动可以导致心肌损伤[5]；依伐布雷定是HCN通道选择性抑制药，与通道内位点结合抑制If电流，减慢心率，从而可以通过储存能量、增加钙循环、提高收缩期血流、预防心肌缺血从而降低心肌代谢，其作用机制揭示不能简单用减慢心率对降低病死率进行解释[6]。本研究发现，β-受体阻滞药控制心室率呈剂量依赖型，其剂量越大心率越慢，Ⅰ组使用β-受体阻滞药剂量最大，心率也最慢；但是3组之间再住院率及病死率却没有统计学差异，说明AF伴HFrEF患者并不能从β-受体阻滞药充分获益，心率与预后及病死率没有相关联性。

临床工作中，需要达到靶目标心率及β-受体阻滞药靶剂量，还没有定论。目前临床对照试验及国际指南，要求β-受体阻滞药量为患者耐受最大剂量且不导致严重心动过缓。文献[9]试验发现剂量越大越能够提高左室射血分数及生存率。大量研究证实，剂量越大获益越大，但很少关于高剂量与低剂量对照研究。一项关于β-受体阻滞药剂量临床荟萃分析，结果发现其剂量与病死率关系不确定。

本研究观察过程中，随访6个月患者病死率无差异，但总体病死率偏高，原因不太明确。美国最新研究发现，心房颤动患者使用地高辛会增加病死率，且与地高辛血药浓度成正比，因而病死率偏高不能排除地高辛影响。本研究仅从病死率及再住院率判断β-受体阻滞药对AF并HFrEF心功能不全患者治疗作用，有一定局限性。事实上，辅助判断治疗心功能不全及预后参考指标较多，如治疗前后射血分数、脑钠肽水平、纽约心功能分级、6 min步行距离变化情况及患者生活质量等；另外，白介素10、超敏C反应蛋白水平亦能判断患者预后。文芳梅等[10]发现老年心功能不全患者，脑钠肽、白介素10及超敏C反应蛋白水平是诊断心功能不全及判断预后的重要指标。下一步研究应综合多种观察指标，更加充分准确判断治疗有效性，增加说服力。

综上所述，对于心房颤动伴HFrEF患者，要谨慎使用β-受体阻滞药，治疗过程中一定要多观察，通过循证医学研究，探索适合心房颤动伴HFrEF患者心室率范围及β-受体阻滞药剂量，更好地提高心房颤动伴HFrEF患者生活质量及生存率。

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[10] 文芳梅，单梓梅，高 爽. 老年慢性心力衰竭患者NT-proBNP、hs-CRP、IL-10水平与心功能相关性研究[J]. 武警医学，2016, 27(8)：796-799.