心房颤动导管消融患者围术期短期启动新型口服抗凝药的有效性和安全性

李晓枫 张浩 刘俊 夏雨 贾玉和 唐闽 方丕华 张澍

100037 国家心血管病中心 中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院心律失常诊治中心

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是最常见的快速心律失常之一，血栓栓塞并发症是AF致死致残的主要原因，故抗凝在AF治疗中占重要地位[1-2]。目前，包括射频消融和冷冻球囊消融在内的导管消融在AF治疗中发挥着越来越重要的作用，但围术期出血和栓塞事件为导管消融的主要并发症，因此在围术期确定合适的抗凝治疗方案显得尤为重要[3-4]。近年来，随着新型口服抗凝药(new oral anticoagulants，NOACs)的出现及围术期应用研究的不断深入，其抗凝治疗有效性和安全性被不断证实，目前的指南与共识建议拟行导管手术治疗的AF患者于术前3周应接受抗凝治疗，并优先推荐NOACs，且AF消融围术期应继续NOACs抗凝[5]；若患者术前未进行有效的抗凝治疗，需经食管超声心动图检查排除左心房内血栓之后再行手术[6-7]。在临床实践过程中，由于我国目前对抗凝的认识及普及程度的显著不足，很多患者术前并未进行有效的抗凝治疗，故本研究观察真实世界中术前3 d启动短期NOACs抗凝[8-9]，并经食管超声心动图和左心房CT检查排除左心房血栓后行导管消融的安全性和有效性。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾分析2016年12月至2017年6月在中国医学科学院阜外医院心律失常中心单病区连续收治的非瓣膜性阵发性或持续性AF患者。入选标准：(1)符合2016年AF指南推荐的Ⅰ和Ⅱa类导管消融指征的患者[6]；(2)行ARCTIC FRONT ADVANCE冷冻球囊(Medtronic)消融术，或Carto(Biosense Webster)三维标测系统指导下的射频导管消融术。排除标准：(1)术前3周或观察期内更换抗凝药物；(2)围术期应用肝素或低分子肝素进行桥接治疗；(3)同时联用抗血小板药物；(4)术前8周内有急性血栓(含心肌梗死和脑卒中)或严重出血事件发生；(5)合并严重贫血、肝肾功能不全等其他手术禁忌证；(6)同时进行左心耳封堵、冠状动脉介入治疗等其他介入治疗者。所有患者根据术前启动达比加群的时间分为两组：(1)常规组，术前不间断口服抗凝3周以上；(2)短期组，术前3 d启动口服抗凝。

1.2 围术期抗凝管理

所有患者均口服达比加群酯胶囊110 mg，每日2次(泰毕全，德国勃林格殷格翰药业有限公司)。入院后完善血常规、肝肾功能、胸部X线片和经胸超声心动图等检查，应用经食管超声心动图、左心房CT三维重建排查心内血栓和评估左心房、肺静脉形态结构。手术当日清晨停用1次达比加群；术中穿刺房间隔成功后均按100 U/kg体重的常规剂量给予普通肝素静脉注射，间隔30 min测量1次活化凝血时间(active clotting time，ACT)，维持ACT在200～300 s秒之间。所有导管消融的AF患者均在术中达到双侧肺静脉电位隔离；术后返回病房4 h后床旁超声心动图排除心包积液或心脏压塞，若无严重出血事件，可重启达比加群抗凝治疗[10]，并持续至出院前，出院后继续服用12周。

1.3 观察终点

主要终点事件为血管穿刺后至术后48 h发生的具有临床症状的血栓和栓塞事件，包括心肌梗死、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、肺栓塞或其他系统性栓塞事件；次要终点事件：(1)术后出现的大出血事件，包括心脏压塞、心包积液、血胸或血气胸、假性动脉瘤、腹膜后血肿及其他需要外科紧急干预或输血治疗的出血事件；(2)小出血事件，包括腹股沟和颈部血管穿刺处的血肿或皮下瘀斑、未引起症状的少量心包积液、皮肤和黏膜的少量出血。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床资料比较

表1 两组患者临床资料比较

注：a两组总体比较

共入选97例患者，短期组65例，常规组32例，两组患者的分布和基线资料见表1。短期组和常规组的年龄[(59.0±9.1)岁 比(58.8±10.4)岁，P=0.915]、体质指数[(24.8±3.0)kg/m2比(26.1±3.6) kg/m2，P=0.069]、CHA2DS2-VASc评分(2.5±2.0比2.5±1.8，P=0.956)、HAS-BLED评分(1.2±0.9比1.2±0.8，P=0.821)和肾功能等基线指标比较，差异均无统计学意义。与常规组比较，短期组中持续性AF患者比例小(12.3% 比 53.2%，P<0.001)，患者的左心房前后径较小[(37.6±4.6)mm 比(41.1±4.2)mm，P<0.001]。所有患者均于术后4 h恢复达比加群口服，未出现更换抗凝药或加用其他抗血栓药物的事件。

2.2 术中主要指标比较

短期组和常规组中行射频消融术比例分别为35.4%(23/65)和40.6%(13/32)，行冷冻消融术的比例分别为64.6%(42/65)和59.4%(19/32)。短期组术中肝素用量少于常规组[(8 153.9±1 603.0)U 比(8 906.3±1 691.7)U，P=0.035]，但两组术中ACT比较差异无统计学意义[(245.6±50.8)s和(234.4±50.9)s，P=0.308]。

2.3 终点事件比较

所有患者住院期间未记录到本次研究设定的主要终点事件的发生，即无大出血事件发生。短期组有3例腹股沟穿刺部位瘀斑或血肿，常规组有5例腹股沟瘀斑血肿，两组小出血事件发生率差异无统计学意义(4.6% 比 15.6%，P=0.110)。所有出血患者均未停用抗凝药物，经下肢血管超声检查未见穿刺部位活动性出血，且临床观察未见血肿范围扩大，于术后72～96 h出院，其他患者均于术后48 h出院。

3 讨论

目前，导管消融已逐渐成为非瓣膜性AF的一线治疗手段，出血和栓塞事件仍为主要手术相关并发症[4]。NOACs已逐渐取代华法林成为AF患者的首选抗凝治疗药物，近年来一系列研究为NOACs在AF导管消融围术期应用提供了依据。其中RE-CIRCUIT是一项国际多中心、随机对照、开放标签研究，旨在比较围术期不间断达比加群治疗与不间断华法林治疗的安全性和有效性[11]。结果显示，达比加群组大出血显著少于华法林，小出血相似，达比加群组未出现血栓栓塞事件，出血和血栓栓塞事件的复合终点发生率低于华法林(1.6% 比 7.2%)。此研究证实了达比加群较华法林降低出血风险，安全有效，为AF导管消融围术期抗凝提供了充分依据。本研究是导管消融围术期应用达比加群在真实世界中的观察，即使术前短期启动抗凝治疗，围术期内仍未出现血栓和栓塞事件，且无大出血事件发生，证实了围术期应用达比加群的有效性和安全性。

与不间断NOACs相比，临床上较常用的方案为消融术前中断1～2次NOACs。2017年美国心律学会(HRS)/欧洲心律协会(EHRA)/欧洲心律失常学会(ECAS)等联合更新的《心房颤动导管和外科消融专家共识》中也指出[6]，对于AF消融前使用NOACs抗凝的患者，消融前停用1～2次，消融后重启治疗是合理的(2A，BNR证据)，但之前并没有足够的随机对照临床试验证据。新近，在2017年11月美国心脏协会年会上，ABRIDGE-J研究结果揭晓，证实与不间断华法林治疗相比，在有或无肝素桥接的条件下最低限度中断达比加群可显著降低术后出血风险，同时并不增加血栓栓塞风险[12]。本研究中所有患者手术当日停用达比加群1次，术中肝素桥接，术后4 h排除出血和心包积液后重新启动抗凝的方案安全有效，无血栓栓塞事件发生，无大出血事件出现，亦在真实世界中证实此方案适合国人，为其临床应用及推广提供了相关依据。

本研究所有入选的非瓣膜性AF患者，按术前启动达比加群的时间分为两组，回顾性分析其临床特征，两组在性别、年龄、血栓栓塞风险评分即CHA2DS2-VASc评分和出血风险评分即HAS-BLED评分等基线资料方面比较，差异均无统计学意义，基线特征匹配，故排除了两组患者因自身差异性所导致的血栓或出血风险的不同，从而避免了对研究终点事件发生率造成的混杂影响。另外，两组人群CHA2DS2-VASc评分均数在2.5分，本身属于血栓栓塞风险较高、有终身抗凝指征的人群，但即便如此，两组患者在围术期抗凝过程中均未出现血栓栓塞事件，证实了此方案的有效性。而在对基线资料的分析中，短期组中持续性AF患者的比例要低于常规组(12.3% 比 53.1%)，且左心房前后径也小于后者，二者比较差异有统计学意义，这是临床医师在开具抗凝处方时，考虑AF持续时间较长、左心房增大明显的患者发生血栓事件的风险可能增高，因此对具备上述特点的AF患者常建议其服用至少3周抗凝药后再入院行手术消融。但仍有部分持续性AF患者(8例)术前未经有效抗凝，入院后经食道超声心动和左心房CT排除血栓后行手术治疗，围术期未出现血栓和栓塞事件，考虑与NOACs的药物特性起效快、有效性高有关，另一方面本研究中此类患者例数有限，其安全性有待进一步研究证实。

达比加群是直接凝血酶抑制剂，口服后2～3 h即可达到最大抗凝作用。在AF导管消融术前3 d，围术期应用可快速达到有效抗凝效果，从而减少血栓形成的风险。本研究中对于具备AF导管消融适应证的患者，术前均常规进行经食道超声心动图和左心房肺静脉CT成像，进一步明确排除心脏血栓后再行导管消融术，这对于短期抗凝的患者尤为重要。在术中，通过影像监测、对导管和房间隔穿刺鞘的检查，均未见导管末端和鞘管内的血栓形成；术后至出院前的观察，两组患者均未出现血栓栓塞并发症。本研究证实，缩短术前口服抗凝药物的时间，并未增加AF导管消融围术期血栓形成的风险。

安全性方面，所有患者均未见大出血事件的发生，而小出血事件的发生率常规抗凝组高于短期组，分析其原因，观察到的出血均为腹股沟区穿刺处的血肿或皮下瘀斑，可能与患者血管走形的变异、不同术者的操作经验及常规抗凝组样本量较少有关，但两组小出血事件的差异并无统计学意义。既往观察常规抗凝在AF导管消融围术期安全性的相关研究中，所报道的达比加群总出血事件发生率为12～19%，其中心脏压塞等大出血发生率在0.5～1.6%，我们观察到的出血事件(小出血)的发生率(短期组4.6%，常规组15.6%)与此相似，大出血发生率更低。因此本研究表明，短期内启动达比加群围术期抗凝，出血的发生率较低。

另外，短期抗凝组术中肝素用量少于常规抗凝组，一方面短期抗凝组的体质指数低于常规抗凝组[(24.8±3.0)kg/m2比(26.1±3.6)kg/m2，P=0.069]；另一方面短期抗凝组冷冻消融术式比例高，手术时程短于射频消融，故肝素追加次数少使得总量亦少，以上两方面可能为短期抗凝组肝素用量相对较少的原因。

本研究的局限性在于入组的患者数量有限，在安全性方面，无大出血事件，并且两组小出血事件无差异，考虑与样本量不足有关，尚需更多样本量进行对比研究；其次由于院内药物剂型所限，故只对达比加群110 mg的剂量进行了观察。

综上所述，AF患者于导管消融术前短期启动NOACs达比加群抗凝，并未增加围术期血栓栓塞事件的发生率，而出血事件发生率与常规抗凝患者相比无显著差异。

利益冲突：无

参 考 文 献

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