原发性侧索硬化临床及影像特征分析

刁东卫，刘建国，夏德雨，戚晓昆

(1. 大连医科大学 研究生院，辽宁 大连116044；2. 海军总医院 神经内科，北京100048)

原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)是一种非常少见的运动神经元病，病因及发病机制仍不明确，临床表现为进行性上运动神经元功能障碍。多在中年以后发病，起病隐袭，进展慢，可存活较长时间。PLS非常少见，大约占所有运动神经元病患者的1%～4%,国内仅有少数文献报道。本文通过分析海军总医院神经内科收治的4例PLS患者临床资料，并复习相关文献，讨论其临床、影像学表现及鉴别诊断。

1 临床资料

病例1：患者男性，69岁，主因“右侧肢体活动笨拙5年”入院。患者2012年无明显诱因逐渐出现右下肢笨拙，当地诊断“腰椎间盘突出”，给予针灸等治疗无好转。2016年7月出现右上肢笨拙，言语不清，右下肢疼痛，并反复摔倒多次。2016年10月需拐杖辅助行走，蹲起困难。病程中无饮水呛咳及吞咽困难，2017年3月就诊于海军总医院。既往体健，家族中无类似疾病史。神经系统查体：轻度构音障碍，痉挛步态，四肢肌容量正常，左侧肢体肌力5级，右侧肢体肌力5-级，双下肢肌张力高，右侧更显著，四肢腱反射亢进，双侧Hoffmann征阳性，双侧Babinski征阳性，双侧踝阵挛阳性。辅助检查：血常规、血生化、血沉、C-反应蛋白、免疫四项正常，甲状腺功能七项、血清狼疮组套、风湿组套、肿瘤标志物均正常，脑脊液压力、常规、生化、OB、MBP、IgG合成率均未见异常。肌电图：四肢运动感觉神经传导速度正常，针极肌电图EMG：运动单位电压(μV)第1骨间肌1753↑、右股四头肌1426↑，时限均正常，余脊旁肌、胸锁乳突肌肌电图均未见异常。头颅MRI:未见明显异常。颈椎MRI：C4-5椎间盘轻度膨出，颈髓未见明显受压。胸椎MRI：大致正常。入院给予巴氯芬缓解肌张力及丁苯肽、维生素B1、甲钴胺、辅酶Q10等治疗，4个月后随访，患者症状无明显加重。

病例2：患者男性，48岁，主因双下肢无力8个月入院，2012年3月无明显诱因出现双下肢无力，2012年10月症状加重、走路不稳，就诊于当地医院考虑脱髓鞘病，给予甲强龙冲击治疗，症状无明显好转，2012年11月就诊于海军总医院。既往体健，无家族史。查体：下颌反射阳性，肌容量正常，双下肢肌力4+级，四肢腱反射亢进，双侧Hoffmann征阳性，双侧Babinski征阳性，双侧Chaddock征阳性，双侧踝阵挛阳性。血常规、血生化、血沉、C-反应蛋白正常，肿瘤标志物、免疫四项未见异常，脑脊液常规、生化正常，血清及脑脊液OB、MBP、AQP-4抗体均阴性，肌电图：四肢感觉运动神经传导速度正常，胸锁乳突肌、脊旁肌、左肱二头肌、左股四头肌针极肌电图运动单位电压及时限均未见特征性改变。头颅MRI：双侧皮质脊髓束走行区可见对称长T2信号(图1)，颈椎MRI未见明显异常。入院后给予丁苯肽、维生素B1、甲钴胺、辅酶Q10治疗10 d，病情无明显变化，出院后继续口服上述药物，2017年5月(5年后)随访，患者双下肢无力较为缓慢加重，需拄拐杖行走。

A:T2Flair双侧大脑脚对称高信号；B：双侧内囊后肢对称高信号图1 病例2头颅MRIFig 1 Head MRI of case 2

病例3：患者男性，39岁，因“缓慢进行性双下肢无力6年”入院。患者2009年无明显诱因出现双下肢无力，右侧重于左侧，尚能行走，2012年走路拖拽，伴饮水呛咳，言语缓慢。2015年不能独立行走，就诊于海军总医院。既往体健，家族中无遗传病史。查体：言语缓慢，肌容量正常，左下肢肌力4级，右下肢肌力3级，双下肢肌张力增高，四肢腱反射亢进，双侧Hoffmann征阳性，双侧Babinski征、Chaddock征阳性。血常规、血生化、免疫四项、肿瘤标志物筛查未见异常，肌电图：四肢感觉运动神经传导速度正常，针极肌电图(EMG)示运动单位轻收缩时限(ms)：左股四头肌13.7↑(24%)，右股四头肌正常，电压(μV)：左股四头肌1657↑，右股四头肌1388↑，肛门括约肌肌电图未见特征性改变。头颅MRI：桥脑、双侧大脑脚、内囊后肢皮质脊髓束走行区可见对称性长T2信号，左侧略重于右侧(图2)。颈胸椎MRI：颈胸段脊髓萎缩变细。入院给予丁苯肽、维生素B1、甲钴胺、辅酶Q10治疗17 d，病情未见明显好转，出院后继续口服上述药物。2年后随访，患者不能行走，双手笨拙。

A：T2Flair双侧大脑脚对称高信号；B：双侧内囊后肢对称高信号图2 病例3头颅MRIFig 2 Head MRI of case 3

病例4：患者女性，64岁，主因面部多汗2年，双下肢无力8个月入院。患者2012年无明显诱因出现面部多汗，无尿便障碍，无睡眠障碍，未予治疗，8个月前出现双下肢无力，不能长久站立，行走不稳，当地医院诊断“多系统萎缩”，建议外院诊治，2014年8月就诊于海军总医院。既往体健，无家族史。查体：四肢肌容量正常，双下肢肌力5-级，双下肢肌张力高，四肢腱反射亢进，双侧Hoffmann征阴性，双侧Babinski征、Chaddock征阳性。血常规、血生化、肿瘤标志物、免疫四项未见异常，脑脊液常规、生化正常。肌电图：四肢神经传导速度、针极肌电图未见异常，SSR左右手、左右足潜伏期在正常范围，肛门括约肌运动单位电压时限未见特征性改变。头颅MRI正常，颈椎MRI:颈髓稍细。智力评定：MMSE:29分，MoCA:29分。给予口服丁苯肽、维生素B1、甲钴胺、辅酶Q10治疗，该患者随访3年未发现明显自主神经、小脑及锥体外系受累的证据，排除其他诊断，考虑PLS。

2 讨 论

运动神经元病(motor neuron disease，MND)是以上、下运动神经元改变为特征的慢性进行性神经系统变性疾病。临床可表现为肌无力、肌萎缩、延髓麻痹、锥体束征。病因与发病机制目前仍不明确。Strickland等[1]发现，MND与从事焊接有很强的相关性，其它危险职业还包括油漆或颜料制作行业、造船业、电镀、乳制品行业。MND可分为4种类型：肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、进行性脊肌萎缩(progressive muscular atrophy,PMA)、进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy,PBP)、原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis,PLS)。其中以PLS预后最好，但较为少见。PLS是以脊髓、延髓麻痹为特征的上运动神经元变性，病理表现为皮质脊髓束显著的脱髓鞘改变。1992年Pringle等[2]提出PLS的诊断标准：成年隐匿起病的痉挛性麻痹，通常起于下肢，无家族史，至少3年缓慢进展的过程，最终导致严重的痉挛性脊髓麻痹、假性球麻痹和MRI显示大脑中央前回萎缩。随着更多PLS的病例报道，有学者认为PLS可以向ALS转化[3]，Wais等[4]对76名PLS患者进了临床和电生理随访研究，发现60%的患者在发病8年后有下运动神经元(lower motor neuron,LMN)受累，认为PLS应该作为ALS的一个亚型。因此，PLS的诊断标准由最初推荐的3年未累及LMN的时间窗延长至4年[5]。至于PLS是否为ALS的亚型还是独立的疾病，目前仍存在争议。根据目前国内外文献报道，虽然二者均有运动障碍，但与ALS相比，PLS疾病发展明显较缓慢、病程长，且预后明显较好，因此我们认为PLS与ALS存在显著差异。

PLS临床表现多样，症状通常首发于50～60岁，最常见的临床症状是脊髓痉挛性麻痹，包括肢体强直、反射亢进、轻度无力。病人主诉包括僵硬、笨拙、不协调，球部症状可以有言语含糊、吞咽困难，1/2～1/3患者有尿频或尿急，认知功能一般不受影响，但也有作者报道PLS有认知功能损害，包括执行功能、记忆和语言受损[6]。少数文章还提及LMN受损，Bruyn等[7]发现10例PLS患者中有1例出现了第1骨间肌、小指展肌萎缩，感觉是正常的，没有束颤。本文4例患者主要表现为下肢无力，随着病情进展2例患者出现上肢笨拙，其中第1、第3例患者有轻度假性球麻痹的症状。查体均有四肢腱反射亢进，双侧病理征阳性。但4例患者均未发现肌萎缩和认知功能障碍。第1例和第3例患者就诊时病程已超过4年，无LMN受累的症状和体征，但例1肌电图显示第1骨间肌、右股四头肌电压增高，病例3患者肌电图示双侧股四头肌运动单位电压增高、左侧股四头肌运动单位时限增宽，这与文献报道的15%PLS有轻度的肌电图改变一致[8]。例2患者随访5年，例4患者随访3年均未发现LMN受累的证据。4例患者临床症状与体征均提示上运动神经元病变，颈髓、胸髓核磁髓内未见明显异常信号，无家族史，结合实验室检查，排除血管性、感染性、肿瘤性、代谢性、炎症性、遗传性病变，考虑变性病，诊断原发性侧索硬化(PLS)。但随着病程的延长，这些患者是否会出现肌萎缩，是否会转化为ALS，仍需继续随访。PLS非常罕见，症状无特异性，临床医生如未仔细询问病史及行细致的神经系统查体，容易导致误诊。第1例患者曾在当地被误诊为“腰椎间盘突出症”，腰椎间盘突出症临床上以持续腰背部钝痛多见，80%以上有下肢放射痛，5%患者有肢体麻木，而因腰椎间盘突出造成瘫痪者十分罕见，该患者无腰痛及感觉障碍，下肢肌张力异常增高，不支持该病。第2例患者被误诊为“脱髓鞘病”，但颈椎MRI未见异常，血清及脑脊液免疫学相关检查均阴性，应用大剂量激素冲击治疗未见明显改善，故可排除脱髓鞘病变。第4例患者因有自主神经和锥体束的症状而被误诊为“多系统萎缩”，但该患者无尿便及睡眠障碍，头颅MRI未发现“壳核裂隙”及桥脑“十字征”等改变，入院后完善肛门、尿道括约肌肌电图未见特征性改变，目前仍未发现小脑及锥体外系受累的证据，应继续进行随访观察。

目前的研究表明，MND可出现相应的颅内病变。Thorpe 等[9]研究发现MND组患者头颅MRI皮质、半卵圆中心、内囊和大脑脚的高信号显著高于正常对照组，Kiernan等[10]报道MND患者头颅MRI可显示前额叶的萎缩，大部分位于中央前回，伴有皮层下白质变性，认为常规MRI可以作为MND的诊断手段，但尚不足以区分其亚型。本文两例患者头颅MRI发现皮质脊髓束走行区对称性T2高信号，符合运动神经元病的诊断。由于PLS与早期以上运动神经元(upper motor neuron，UMN)为主的ALS难以鉴别，近些年学者们热衷于PLS支持性生物标志物的研究，Agosta等[11]的研究发现，PLS比ALS患者DTI显示更严重的皮质脊髓束和经胼胝体运动纤维受累。Iwata等[12]研究发现PLS中FA的减少主要在近皮层的白质，提示锥体细胞变性，其扩散特性改变累及颅内皮质脊髓束的全长。Kuipers-Upmeijer等[13]报道因PLS患者病程较长，最终会引起锥体束继发性脱髓鞘，经颅磁刺激检查皮层诱发电位引不出，即使出现，CMCT(运动中心传导时间)也明显延长，是正常的2～3倍，而ALS患者CMCT是正常的或轻度延长。这些检查均有助于早期诊断PLS。PLS患者脊髓MRI正常或变细，也有文献报道胸髓MRI T2WI显示皮质脊髓侧束走行区高信号[14]，本文有两例患者显示脊髓变细，但未发现脊髓皮质脊髓束走行区异常信号，需继续追踪随访。脑脊液检查正常，也可有蛋白轻度升高。

鉴别诊断：(1)脊髓亚急性联合变性：由于维生素B12缺乏而引起中枢和周围神经系统变性疾病。主要累及脊髓后索、侧索及周围神经，临床表现有双下肢无力、发硬、双手动作笨拙、步态不稳、少数有手套袜套样感觉减退，检查可有双下肢深感觉障碍，Romberg征阳性，常伴贫血。MRI可见脊髓条形、点片状长T1、长T2异常信号。PLS仅有锥体束受累表现，无后索及周围神经受累，可予以鉴别。(2)遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia,HSP):该病多在儿童期或青春期发病，临床主要表现为进行性痉挛性截瘫，也可有视神经萎缩、锥体外系症状、共济失调等，儿童期起病可见弓形足，遗传方式主要为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传，少数是X连锁隐性遗传。本文报道的4例患者无家族史，起病较晚，无弓形足，可排除该诊断。(3)多发性硬化：本病多亚急性起病，复发缓解病程，首发症状多为视力下降，MRI髓内有长T1、长T2异常信号，不超过3个椎体节段。本文报道患者均慢性起病，查体发现双侧上运动神经元受损表现，脊髓核磁未见异常，可与该病相鉴别。(4)多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)：是一组神经系统变性病，50～60岁多见，临床表现为不同程度的自主神经功能障碍、对左旋多巴反应不良的帕金森综合征、小脑性共济失调和锥体束征等症状。部分患者出现肌萎缩，后期出现肌张力增高，腱反射亢进和病理征。头颅MRI可见壳核背外侧缘条带状弧形高信号，脑桥“十字征”和小脑中脚高信号。直立倾斜试验有体位性低血压，肛门括约肌肌电图出现失神经改变。本文报道患者临床症状与体征目前未见多系统受累的证据，暂不支持该病。

PLS的治疗目前仍然主要是支持治疗，包括康复锻炼，应用药物缓解肌张力、假性球麻痹。PLS预后较ALS好，平均生存时间超过10年[15]。本文4例患者目前生命均未受影响，第1例患者经给予丁苯肽及巴氯芬治疗，蹲起活动较前改善，其余患者病情加重均较缓慢。

综上，对于临床表现为缓慢进展的上运动神经元损害的患者，经详细的病史询问、神经系统查体、实验室及影像学检查排除其他疾病后应高度怀疑PLS，早期诊断，及早治疗，可能会延缓病情发展。未来我们需要更深入的了解PLS发病的病生理机制，为进一步研究该病的防治方法提供指导。

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