维生素D3治疗肠易激综合征的研究进展

陈坚 罗忠光 邱志兵

摘 要 本文简要综述了维生素D3治疗肠易激综合征（IBS）的最新进展以及可能涉及的潜在机制。Vit D3/VDR信号通路在维持肠黏膜免疫耐受方面起着重要作用。随着对Vit D3研究的日益深入，Vit D3有望作为一种新型的安全有效的免疫调节剂，在IBS的治疗中发挥重要的作用。

关键词 维生素D3 维生素D受体 树突状细胞 免疫调节剂

中图分类号：R574.4； R977.24 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）07-0039-04

The update of vitamin D3 in the treatment of irritable bowel syndrome

CHEN Jian*， LUO Zhongguang， QIU Zhibing

（Department of Digestive Disease， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The present paper briefly reviews the recent progress of vitamin D3 in the treatment of irritable bowel syndrome （IBS） and its potential mechanisms involved. The signaling pathway of vitamin D3 and vitamin D receptor plays an important role in maintaining the immune stability within intestinal mucosa. Vitamin D3 will be expected to be a novel immunomodulator in the treatment of IBS with the increasingly deeper research on vitamin D3.

KEy WORDS vitamin D3； vitamin D receptor； dendritic cell； immunomodulator

腸易激综合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一种常见的功能性胃肠病，临床主要表现为腹痛、腹胀以及腹泻、便秘等排便习惯的改变。全世界IBS患病率为3%～25%[1]，亚洲国家报道为4%～10%[2]。在美国，每年用在IBS单病种上的医疗费用高达200亿美元之巨。目前IBS的发病机制尚未完全明确，普遍认为该病系内脏敏感性升高、肠道运动功能障碍、遗传或环境因素、心理因素、脑肠轴功能失调等所致[1，3]。最新研究认为IBS可能与肠黏膜屏障受损及低度慢性炎症反应有关[4]。IBS的治疗强调个体化的综合治疗，即包括精神心理行为干预、饮食调整（如低FODMAP）、药物治疗（如以得舒特为代表的选择性钙离子拮抗剂和以双歧杆菌、乳酸杆菌为代表的益生菌调理），但总体疗效差强人意，严重影响患者的生活质量，带来沉重的心理及社会负担。因此，亟待探索针对IBS治疗的安全有效的新疗法。

1 维生素D3治疗IBS有效

维生素D（vitamin D， Vit D）为固醇类衍生物，是一种脂溶性维生素，分为5种化合物。天然Vit D有两种，即Vit D2和Vit D3。人体内每日可合成Vit D3约200～400 IU。正常成年人每天需要Vit D 400 IU（约合10 μg）[5]。不论Vit D2或Vit D3，本身都没有生物活性，它们必须在肝、肾中经羟化酶代谢转变成具有生理活性的化合物，即1，25-二羟维生素D3[1，25-（OH）2D3]后才能发挥其生理功能：促进生长和骨骼钙化，维持血液中柠檬酸盐的水平恒定等。

全世界约有30%～50%的人群有Vit D缺乏，IBS患者中伴有骨质疏松者也明显高于常人[6]。2012年 Sprake首次报道应用Vit D3干预能改善IBS患者的症状；此后的33例小样本临床研究也证实约70% IBS患者对Vit D3疗法（每天口服3 000 IU Vit D3）有显著的改善作用[7]。Abbasnezhad等[8]学者开展了Vit D3治疗IBS的扩大样本量的随机对照研究：90例IBS患者随机分成Vit D3干预组和安慰剂对照组；干预组每2周口服50 000 IU Vit D3，坚持半年后发现与安慰剂组相比，干预组患者的腹胀、腹痛、腹泻、便秘等IBS症状明显好转，治疗前后IBS严重度积分（IBSSS）明显下降（53.82±23.3 vs 16.85±25.01，P<0.001），IBS相关生活质量（IBS-QOL）明显提高（14.26±3 vs 11±2.34，P<0.001）。更有趣的是，即使基线Vit D3水平不低的IBS患者大剂量补充Vit D3后也能明显获益。以上结果提示Vit D3对IBS的治疗有重要作用，但目前尚缺乏针对国人的循证医学研究数据。

2 Vit D与Vit D受体

近年来，随着国内外学者对Vit D3及其受体研究的不断深入，发现1，25-（OH）2D3与Vit D 受体[vitamin D（1，25-dihydroxyvitamin D3） receptor， VDR]结合形成复合物，引起VDR 的构象变化和磷酸化，从而使VDR 转变为活化形式；Vit D/VDR除了维持体内钙环境相对稳定外，还参与调节多种细胞的生长分化，具有免疫调节、抑制肿瘤、抗炎等作用[9]。VDR 分为膜受体（mVDR）和核受体（nVDR），在人体各组织细胞中广泛存在，几乎所有的有核细胞均能表达VDR，其中结肠上皮细胞中VDR表达量较高。Abreu等[10]研究发现在外观正常的结肠黏膜，血清Vit D水平与结肠VDR表达正相关；而在内镜下外观有病变的结肠黏膜， VDR表达与结肠黏膜炎症呈负相关。另有研究发现Vit D/VDR信号通路可以通过抑制肠道上皮细胞的凋亡而改善2，4，6-三硝基苯磺酸诱发的小鼠结肠黏膜炎症[11-12]。还有学者证实1，25-（OH）2 D3可保护革兰阴性杆菌产生的内毒素（如脂多糖）对Caco-2肠上皮细胞组成的细胞间紧密连接的破坏[13]。以上结果提示Vit D/VDR在结肠黏膜炎症时下调，上调肠黏膜Vit D/VDR有望改善肠黏膜的屏障功能。Raftery等[14]报道在克罗恩病中保持1，25-（OH）2D3血浓度大于75 nmol/L可对IBD患者产生保护作用。众所周知，高浓度的Vit D会产生高钙血症甚至Vit D中毒，故IBS患者若长期外源性补充Vit D过程中也需要摸索最佳剂量及最佳血药浓度。实验表明，健康SD大鼠经Vit D干预后，尿钙及尿结晶体明显增多；而经Vit K干预后，尿草酸及尿结晶体明显减少，提示Vit D可能是尿结石的高危因素而Vit K可能是尿结石的保护因素[15]。故美国有款著名的保健品Isotonix推荐成人每日补充Vit D3 5 000 IU 联合 Vit K2 45 mg，可以促进钙的骨质沉着，最大限度地减少钙质的异位沉积。丹麦利昂公司为了找出一种既能调节细胞生长，又对钙代谢影响不大的Vit D3的衍生物，反复试验并终于在1985年合成了钙泊三醇[16]。

3 维生素D3与免疫耐受

肠道黏膜免疫系统包括Peyer淋巴滤泡和肠系膜淋巴结，以及弥漫分布在黏膜固有层和肠上皮中的诸多淋巴细胞。小肠黏膜固有层的树突状细胞（dendritic cell， DC）是人体最重要的抗原呈递细胞，其通过形成跨上皮的树突积极摄取肠道细菌。肠道上皮细胞和DC在摄取抗原和维护肠道稳态中起着关键作用[17]。一方面二者必须识别肠道中有害的抗原，另一方面负责诱导对共生菌和外界食物的抗原耐受。肠道相关淋巴组织和DC通过协同效应调节黏膜免疫。同一类DC在不同环境及不同成熟阶段可起到不同的调控作用：成熟DC捕获抗原的能力下降，但可激活T淋巴细胞诱导Th1免疫应答；静息状态下黏膜不成熟的DC主要诱导Th2免疫应答及免疫耐受[18]。DC作为主要的抗原呈递细胞，可诱导调节性T细胞（Treg+）的产生，其产生的调节性细胞因子如IL-2、IL-10、TGF b等在肠黏膜稳态中起重要作用[19]。

最新研究发现，1，25-（OH）2D3对人体免疫系统的调节是多方面的，包括调节DC的分化，单核细胞、淋巴细胞的增殖以及细胞因子的表达[20]，而这些细胞均可表达VDR。VDR基因多态性主要包含5个位点（ApaI， BsmI， Cdx-2， FokI， TaqI），已有研究显示VDR基因多态性与炎症性肠病、结直肠癌等易感性相关[21-22]。已有报道中国汉族人群中VDR的Bsm I基因多态性与溃疡性结肠炎的易感性有关[23]。但目前尚无VDR基因多态性与Vit D治疗IBS疗效相关性的研究，值得相关领域的专家作进一步深入探索。

研究表明[24]，1，25-（OH）2D3调节免疫功能主要通过以下三种途径：①调节造血细胞、骨细胞的增殖和分化，修饰T、B 淋巴细胞活性，产生免疫球蛋白，增强机体免疫力；②通过调节IL-1、IL-2、IL-3、TNFa以及免疫球蛋白从而修饰免疫反应；③调节单核、巨噬细胞以及淋巴细胞由胸腺及脾脏向血液迁移；④调节单核细胞、淋巴细胞的增殖和分化。研究证实，1，25-（OH）2D3有望作为一种新型的免疫抑制剂，应用于多种免疫相关性疾病的治疗中（如多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等）[25-26]。

近年来随着对肠道菌群研究的日益深入，越来越多证据表明IBS可能与肠道菌群的改变及慢性低度炎症反应存在密切关系[27]。小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）是指远端肠道内菌群因各种原因移位进入小肠，主要表现为营养吸收不良、腹泻、腹胀及小肠动力异常等。大量研究显示[27]，IBS 患者中SIBO 发生率可高达40%～80%，且根治 SIBO 后 IBS 的症状可得到明显缓解，提示二者间具有一定的相关性[28]。因此，很多学者认为SIBO可能在IBS，尤其是感染后IBS（post-infectious IBS， PI-IBS）的致病中起着至关重要的作用[29]，其机制就可能涉及肠黏膜屏障的紊乱以及黏膜免疫稳态的丢失。

研究表明，1，25-（OH）2D3通过作用在DC细胞核内的nVDR，抑制DC的成熟，使其处于未成熟状态，并对促使其成熟的刺激反应钝化，因此不能够有效激活初始T細胞，使Th1免疫应答不能持续。此外，1，25-（OH）2D3还可抑制单核细胞向DC的分化及成熟。CD4+ T细胞也存在VDR，也是Vit D3作用的直接靶点。Vit D3一定程度上可诱导Th1/Th2的天平向Th2方向漂移，从而诱导免疫耐受[30]。这也可能是Vit D3能够治疗IBS及IBD有效的最重要免疫学机制。

4 结语

综上所述，Vit D3/VDR信号通路在维持肠黏膜屏障完整性及改善IBS患者症状方面起着重要作用。随着对Vit D研究的日益深入，Vit D3有望作为一种新型的安全有效的备选药物，在IBS及IBD的治疗中发挥重要的作用。该疗法有助于探索IBS这一困扰国人健康的常见病多发病的治疗新策略，同时可拓展Vit D3这一老药的临床新用途，具有重大的临床意义及社会价值。

参考文献

[1] Cremonini F， Talley NJ. Irritable bowel syndrome： epidemiology， natural history， health care seeking and emerging risk factors[J]. Gastroenterol Clin North Am， 2005， 34（2）： 189-204.

[2] Lovell RM， Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome： a meta-analysis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2012， 10（7）： 712-721.

[3] Saito YA， Cremonini F， Talley NJ. Association of the 1438G/ A and 102T/C polymorphism of the 5-HT2A receptor gene with irritable bowel syndrome 5-HT2A gene polymorphism in irritable bowel syndrome[J]. J Clin Gastroenterol， 2005， 39（9）： 835.

[4] Piche T. Tight junctions and IBS： the link between epithelial permeability， low-grade inflammation， and symptom generation？[J]. Neurogastroenterol Motil， 2014， 26（3）： 296-302.

[5] Munns CF， Shaw N， Kiely M， et al. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2016， 101（2）： 394-415.

[6] Holick MF. Vitamin D deficiency[J]. N Engl J Med， 2007， 357（3）： 266-281.

[7] Sprake EF， Grant VA， Corfe BM. Vitamin D3 as a novel treatment for irritable bowel syndrome： single case leads to critical analysis of patient-centred data[J]. BMJ Case Rep， 2012. doi： 10. 1136/bcr-2012-007223.

[8] Abbasnezhad A， Amani R， Hajiani E， et al. Effect of vitamin D on gastrointestinal symptoms and health-related quality of life in irritable bowel syndrome patients： a randomized double-blind clinical trial[J]. Neurogastroenterol Motil， 2016， 28（10）： 1533-1544.

[9] Peppelenbosch MP， Fuhler GM， Verhaar AP， et al. Action and function of vitamin D in digestive tract physiology and pathology[J]. Curr Med Chem， 2017， 24（9）： 928-936.

[10] Abreu-Delgado Y， Isidro RA， Torres EA， et al. Serum vitamin D and colonic vitamin D receptor in inflammatory bowel disease[J]. World J Gastroenterol， 2016， 22（13）： 3581-3591.

[11] Wu S， Yoon S， Zhang YG， et al. Vitamin D receptor pathway is required for probiotic protection in colitis[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2015， 309（5）： G341-G349.

[12] Zhu T， Liu TJ， Shi YY， et al. Vitamin D/VDR signaling pathway ameliorates 2， 4， 6-trinitrobenzene sulfonic acidinduced colitis by inhibiting intestinal epithelial apoptosis[J]. Int J Mol Med， 2015， 35（5）： 1213-1218.

[13] Chen SW， Wang PY， Zhu J， et al. Protective effect of 1， 25-dihydroxyvitamin D3 on lipopolysaccharide-induced intestinal epithelial tight junction injury in caco-2 cell monolayers[J]. Inflammation， 2015， 38（1）： 375-83.

[14] Raftery T， OSullivan M. Optimal vitamin D levels in Crohns disease： a review[J]. Proc Nutr Soc， 2015， 74（1）： 56-66.

[15] 常連胜， 冯陶， 郭应禄， 等. 维生素D和维生素K对大鼠结石模型尿晶体成分的影响[J]. 中华实验外科杂志， 1999， 16（3）： 240-241.

[16] Guilhou JJ. Calcipotriol[J]. Ann Dermatol Venereol. 2001， 128（3 Pt 1）： 229-237.

[17] Li HS， Watowich SS. Innate immune regulation by STATmediated transcriptional mechanisms[J]. Immunol Rev， 2014， 261（1）： 84-101.

[18] Alhassan Mohammed H， Mirshafiey A， Vahedi H， et al. Immunoregulation of inflammatory and inhibitory cytokines by vitamin D3 in patients with inflammatory bowel diseases[J]. Scand J Immunol， 2017， 85（6）： 386-394.

[19] Mattozzi C， Paolino G， Salvi M， et al. Peripheral blood regulatory T cell measurements correlate with serum vitamin D level in patients with psoriasis[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2016， 20（9）： 1675-1679.

[20] Booth DR， Ding N， Parnell GP. Cistromic and genetic evidence that the vitamin D receptor mediates susceptibility to latitude-dependent autoimmune diseases[J]. Genes Immun，2016， 17（4）： 213-219.

[21] Wang L， Wang ZT， Hu JJ. Polymorphisms of the vitamin D receptor gene and the risk of inflammatory bowel disease： a meta-analysis[J]. Genet Mol Res， 2014， 13（2）： 2598-2610.

[22] Wang S， Wang X， Wu J， et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism and calcium urolithiasis in the Chinese Han population[J]. Urol Res， 2012， 40（4）： 277-284.

[23] Pei FH， Wang YJ， Gao SL， et al. Vitamin D receptor gene polymorphism and ulcerative colitis susceptibility in Han Chinese[J]. J Dig Dis， 2011， 12（2）： 90-98.

[24] Barragan M ， Good M， Kolls JK. Regulation of dendritic cell function by vitamin D[J]. Nutrients， 2015， 7（9）： 8127-8151.

[25] Szymczak I， Pawliczak R. The active metabolite of vitamin D3 as a potential immunomodulator[J]. Scand J Immunol， 2016， 83（2）： 83-91.

[26] Mansilla MJ， Contreras-Cardone R， Navarro-Barriuso J， et al. Cryopreserved vitamin D3-tolerogenic dendritic cells pulsed with autoantigens as a potential therapy for multiple sclerosis patients[J]. J Neuroinflammation， 2016， 13（1）： 113.

[27] Schmulson M， Bielsa MV， Carmona-Sánchez R， et al. Microbiota， gastrointestinal infections， low-grade inflammation， and antibiotic therapy in irritable bowel syndrome： an evidence-based review[J]. Rev Gastroenterol Mex， 2014， 79（2）： 96-134.

[28] Ghoshal UC， Srivastava D， Misra A， et al. A proof-of-concept study showing antibiotics to be more effective in irritable bowel syndrome with than without small-intestinal bacterial overgrowth： a randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol， 2016， 28（3）： 281-289.

[29] Jalanka-Tuovinen J， Salojarvi J， Salonen A， et a1. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome[J]. Gut， 2014， 63（11）： 1737-1745.

[30] Hayes CE， Nashold FE， Spach KM， et al. The immunological functions of the vitamin D endocrine system[J]. Cell Mol Biol， 2003， 49（2）： 277-300.