胃肠道炎性纤维性息肉28例临床病理学分析

牛朝荣 李道明

郑州大学第一附属医院（郑州 450000）

胃肠道炎性纤维性息肉（inflammatory fibroid polyp，IFP）又称“Vanek 肿瘤”［1］，是一种发生于消化道的罕见的良性间叶源性肿瘤，国内少见大宗病例报道。该病可发生与消化道任何部位，但最常见于胃，其次为小肠，尤以胃窦多见。但由于罕见，临床医师对其多认识不足，极易误诊为GIST等其他疾病。因此我们收集了28例发生于胃肠道的具有完整就诊资料的IFP，通过对其临床检查、组织形态及免疫表型进行研究，以期对该病的临床病理学特征进行总结，获得有诊断价值的信息，从而加深对该病的临床病理学特点、诊断及鉴别诊断的认识，避免误诊。

1 材料与方法

1.1 资料收集 收集郑州大学第一附属医院病理科2012-2016年确诊的28例IFP，所有病例均具有完整的临床及病理资料，且均经专家复核确认。收集患者的临床资料，病理特点及治疗情况等信息，并对预后进行电话随访。

1.2 免疫组化 标本均经10%中性福尔马林溶液固定，石蜡包埋，常规4 μm切片，HE染色，光镜观察组织学形态。免疫组织化学采用Envision两步法。所用一抗包括 CD34、CD117、DOG⁃1、S⁃100、Vimentin、SMA、Desmin、Nestin及 Ki⁃67，上述抗体均购自福州迈新生物技术开发公司，DAB染色。

1.3 实时荧光PCR 6例进行实时荧光PCR及DNA测序：使用DNA提取试剂盒对石蜡标本提取DNA，PCR扩增C⁃kit基因第9、11、13、17号外显子及PDGFRA基因第12、18号外显子。严格按照引物设计标准设计引物（表1）。引物长度15～30 bp，引物扩增跨度以200～500 bp为宜，G+C含量40%～60%。反应总体系为50μL，其中DNA模版总量约 200 ng，PCR mix 25 μL，上下游引物各 2 μL，无菌去离子水 19 μL。PCR 循环条件：94℃变性2 min，56℃退火40 s，72℃延伸30 s，40次循环，最后72℃延伸5 min，4℃冷却5 min。PCR扩增后对产物进一步纯化、DNA测序。突变分析采用BLAST（http：//blast.ncbi.nlm，gov），突变结果通过测序结果与GenBank数据库的参考序列对比获得。

表1 PCR引物序列Tab.1 Primer seqnence of PCR

2 结果

2.1 临床资料 28例中男8例，女20例。年龄37～71岁，平均52岁。19例发生在胃（17例胃窦，2例胃体），7例在小肠（6例回肠，1例空肠），2例在直肠。肿物最大径0.2～5 cm，其中胃IFP直径均＜2 cm。肿物均为单发。临床症状主要表现为间断性腹痛腹胀，肠梗阻及肠套叠等，仅1例患者无明显症状，为体检时偶然发现。术前诊断多拟诊为胃肠道间质瘤或平滑肌瘤。19例胃部IFP均采用内镜摘除和电凝切除；肠道IFP除2例直肠肿物直径较小采用内镜摘除外，余7例小肠肿物均因体积较大导致肠梗阻或肠套叠，采用手术切除肠段予以治疗。

内镜检查均为黏膜下息肉样或类圆形隆起，表面光滑，多数基底部无蒂（图1），仅1例发生于小肠者有蒂。2例表面呈分叶状，2例黏膜表面糜烂呈红斑样改变，1例肿物表面黏膜凹陷。超声胃镜均表现为隆起处低回声，内部回声欠均匀，可夹杂片状高回声，24例固有肌相对完整，提示病变来自黏膜下层，4例提示起源于固有肌层。

2.2 病理特点 肿物大体呈息肉样外观，均位于黏膜下，黏膜光滑完整，切面灰黄、灰白色，质软到中，出血坏死不明显，无包膜，境界清楚。

低倍镜下，瘤体主要位于黏膜及黏膜下层，个别累及肌层，境界清楚（图2）。肿瘤细胞呈较低细胞密度分布于富含小血管及疏松水肿伴有较多炎细胞浸润的间质中。中倍镜下瘤细胞短梭形，形态温和，无明显异形性，间质内可见以嗜酸性粒细胞为主的混合性慢性炎细胞浸润。未见坏死。肿瘤细胞弥漫分布，亦可束状排列或席纹状排列，围绕小血管及黏膜腺体形成典型的“洋葱皮”样结构（图3A）。肠道IFPs瘤细胞密度较胃IFPs低，排列方式以瘤细胞均匀弥漫分布于疏松水肿、富含炎细胞及血管的间质内为主，呈炎性假瘤样形态，大多缺乏洋葱皮样结构（图3B）。高倍镜下，短梭形的瘤细胞形态温和较一致，胞浆丰富，淡嗜酸性或嗜双色性，细胞核小呈空泡状，染色质细腻，核仁不明显，核分裂象罕见。间质内可见多种炎细胞浸润，包括嗜酸性粒细胞，淋巴细胞，浆细胞，肥大细胞等。28例均未见黏膜腺上皮异型增生及癌变。间质血管丰富且多为薄壁血管，可扩张，少数血管壁增厚并可发生玻璃样变。瘤细胞密度较低或间质较疏松的区域，间质易见黏液样变性（图3B）。少数病例梭形细胞之间间断穿插有平滑肌成分。

2.3 免疫表型 28例均表达或局灶表达Vimentin；21例肿瘤细胞均弥漫强阳性表达CD34（图4），6例CD34局灶阳性，仅1例发生于回肠的IFP为阴性表达；7例SMA局灶阳性，另有个别病例局灶表达Desmin和Nestin；S⁃100蛋白表达不一。所有病例均不表达 DOG⁃1 和 CD117，Ki⁃67 增殖指数1%～5%。

2.4 基因检测 6例均无KIT基因突变。1例胃IFP发生PDGFRA第12外显子V561缺失突变，突变类型为I573⁃F588缺失；1例回肠IFP发生PDG⁃FRA第12外显子V561突变，S566⁃E571delins R。

2.5 随访结果 28例患者中25例获得随访，均无复发、恶变或转移，3例失访。

3 讨论

3.1 疾病起源 IFP是一种罕见息肉样病变，1949年由VANEK［1］首次报道，被称为“胃肠道黏膜下肉芽肿伴嗜酸性粒细胞浸润”，1953年HELWIG等［2］详细描述了其组织学特征并首次使用IFP的名称。有关IFP的组织起源及发病机制尚不十分清楚。新近研究显示，血小板衍生生长因子受体A（platelet⁃derivedgrowth factor receptor A，PDGFRA）基因激活突变可能是重要发病机制之一［3-4］，包括12和18外显子，PDGFRA基因第567～571位密码子代表IFP特有的突变多发点，并且多数情况下缺失。本组病例中6例进行了分子病理检测，均无C⁃kit基因突变，胃及小肠各1例均为PDGFRA基因第12外显子发生突变，其中小肠IFP为缺失突变。由于本组病例中进行PDGFRA基因检测的样本量较少，其结果仅说明PDGFRA基因突变参与IFP的发生与形成，IFP中PDGFRA基因的突变率及突变热点还需大样本检测进行研究。

图1 息肉样凸起，表面光滑 图2 肌层侵犯（HE×1） 图3 A，洋葱皮样结构（HE×20）；B，疏松黏液样间质（HE×20）图4 CD34阳性表达（IHC×20）Fig.1 A polypoid bulge with smooth surface Fig.2 Myometrial invasion（HE × 1） Fig.3 A，“Onion skin”structure（HE × 20）；B，Loose myxoid stroma（HE × 20） Fig.4 CD34 is positive for spine cells（IHC × 20）

3.2 临床特点 IFP好发于中老年人，女性患者多见。本组28例中发病年龄37～71岁，平均52岁。其中男8例，女20例，女性患者多于男性，与相关文献报道一致。整个消化道均可发病，研究发现，胃窦约占70%，其次回肠23%，结直肠4%，胆囊、食管、十二指肠及阑尾少见，约占1%［5］。本组28位患者中，胃窦为发病率最高的部位。其中19例病变在胃，其中17例在胃窦；7例病变在小肠；直肠少见。临床症状取决于发病部位及病变大小，多表现为非特异性腹痛、腹胀，小肠最常见的临床表现为肠套叠、肠梗阻。内镜下表现为较光滑的息肉样肿块，表面可有浅表糜烂或溃疡凹陷。超声胃镜提示肿瘤起源于黏膜下层。IFP一般为单发，多发偶见，亦有与胃癌或GIST同时发生的病例报道［6］。肿瘤最大径多＜5 cm，也有瘤体巨大的报道。本组病例中最大径仅5.0 cm，发生在胃的均＜2 cm。IFP预后良好，目前罕见复发报道。本组25例获得随访均无复发及转移。

3.3 病理学特点 绝大多数IFP为孤立的无蒂性病变，与周围组织界限清楚，肿物质地中等，切面灰红灰黄，均无包膜，亦无出血坏死等改变。低倍镜下，肿物无包膜，境界较清，主要位于黏膜下层。BAE等［7］曾报道1例回肠IFP累及肌层至浆膜下层。本组中1例明确累及肌层（图2），另有少数病例中梭形肿瘤细胞之间可见间断穿插分布的平滑肌，可疑为瘤体浸润肌层生长，不应诊断为恶性。可据此生长方式推测IFP的肿瘤特性。高倍镜下，肿瘤细胞短梭形，形态温和，分布均匀，富含胞浆，核卵圆形，染色质细腻，可见小核仁，罕见核分裂象。间质疏松，薄壁小血管丰富，可见以嗜酸性粒细胞为主的多种慢性炎细胞浸润。典型的组织学特征包括：（1）肿瘤细胞围绕血管或腺体构成典型的“洋葱皮”样结构。该特点提示瘤细胞较丰富，多见于胃部IFP；肠道IFP瘤细胞密度相对较低，主要以弥漫分布为主，可缺乏该特征，在诊断时应予以注意。（2）丰富的嗜酸性粒细胞浸润。几乎所有IFP均出现嗜酸性粒细胞，但其数量变化区间大，有时可亦见较多淋巴细胞聚集，此时不应忽视嗜酸性粒细胞对诊断的提示作用。（3）间质血管丰富且多为薄壁小血管。不同病例细胞组织学结构及间质血管密度不同。血管扩张，管壁增厚、玻璃样变，甚至肌性小血管均可见。（4）疏松水肿的间质可见黏液样变背景，此为该病另一特征性表现，除少数细胞密集病例或局部瘤细胞增生区域外均易见。（5）个别病例可出现肌层侵犯，不应诊断为恶性。以上特征有助于临床病理医师进行形态学诊断，但由于该病少见，本研究样本量仅28例，数据量偏少，可能有一定的局限性。

免疫组化染色有助于诊断。梭形细胞表Vimentin和CD34，部分病例Desmin和Nestin可局灶阳性，S⁃100蛋白表达不一。所有病例均不表达DOG⁃1和CD117，Ki⁃67增殖指数1%～5%。其中CD34一直被认为是病理诊断IFP的依据之一［8］，但本组病例中存在CD34阴性表达的病例，说明该依据并不绝对。尤其在多数肠道IFP中，弥漫分布的肿瘤细胞仅部分弱阳性表达CD34，提示CD34在协助诊断胃型IFP时更有意义。

3.4 鉴别诊断 由于IFP发病率低，无明确的临床症状，无特征性的影像学或大体特征，诊断主要依靠形态学特征和免疫表型与其他疾病鉴别。主要的鉴别诊断包括炎性肌纤维母细胞肿瘤（IMT）、平滑肌瘤和胃肠道神经鞘瘤等。（1）IFP最重要的鉴别诊断为GIST。GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，与IFP发病年龄、发病部位及大体形态相似，但前者少见瘤细胞低密度分布，缺乏间质疏松富含血管及嗜酸性粒细胞浸润特点，免疫组化特异性表达CDll7和DOG⁃1。IFP只表达CD34而不表达CDll7和DOG⁃1，容易被误诊为CDll7-/CD34+的GIST，但组织学特征可帮助鉴别。（2）IMT好发于儿童和青年人，病灶多位于大网膜和肠系膜，镜下与IFP相似，表现为短梭形细胞增生伴慢性炎细胞浸润，但IFP以嗜酸性粒细胞浸润为主，而IMT多伴有淋巴组织的增生，且间质富于胶原纤维，缺乏黏液样背景；免疫组化CD34阴性，阳性表达SMA和desmin，且50%病例ALK阳性。（3）平滑肌瘤早期壁内生长，可向腔内凸起形成黏膜下肿块，亦可向浆膜外凸起，瘤体最大径多＜5 cm，黏膜面光滑，可有浅表溃疡。形态单一的梭形细胞呈束状编织状排列，嗜酸性胞质，胞核钝圆呈雪茄烟样，一端有空泡，免疫组化SMA和desmin阳性。（4）胃肠道型神经鞘瘤的瘤细胞呈特征性栅栏状排列，可见atoninA区和atoninB区，肿瘤边缘淋巴组织增生形成淋巴细胞套，细胞核弥漫阳性表达S⁃100蛋白，易与IFPs鉴别。

3.5 治疗 由于IFP具有良性的生物学特征，一般无需行广泛的切除。对于病变较小且无并发症的患者，内镜摘除或手术局部切除是最佳的治疗方法。肿块较大者常引起肠梗阻或肠套叠，治疗多采用手术切除病变肠段。在本组28例患者中，7例采用手术切除，余均通过内镜摘除。其中25例获得随访信息，随访时间1～5年，患者状况良好，均未见肿瘤复发、恶变或转移。

IFPs是一种罕见的发生于胃肠道的可伴有PDGFRA基因突变的良性间叶源性肿瘤，发病人群以中老年女性多见，具有特征性的形态学特点，免疫组化表达CD34，可据此与多种疾病鉴别。治疗均采用内镜下摘除及外科手术切除，预后良好。在临床病理工作应加深对该病的认识，掌握其诊断要点及鉴别诊断，避免误诊。

参考文献

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