依托泊苷胶囊治疗晚期转移性乳腺癌的疗效

曾惠爱 闫敏 律慧敏 张梦玮 牛李敏 刘真真 崔树德

郑州大学附属肿瘤医院乳腺科（郑州 450008）

晚期转移性乳腺癌的治疗目前仍是临床上的挑战。目前美国国家综合癌症网（NCCN）指南推荐，晚期转移性乳腺癌的一线化疗方案首选蒽环类、紫杉类，其他药物如长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨及铂类等也可做为临床选择。因晚期转移性乳腺癌中位生存期为2～3年［1-2］，多数患者期间进行了多线治疗，而在多线治疗之后，NCCN指南等均没有推荐标准的治疗方案。

依托泊苷胶囊是一种口服的细胞周期特异性抗肿瘤药物，临床上主要用于治疗小细胞肺癌，恶性淋巴肿瘤［3-4］，近期国际上也有一些Ⅱ期临床试验报道了依托泊苷胶囊在多线治疗后转移性乳腺癌取得一定的疗效［5-7］，给予这部分患者多一次治疗的机会，但往往耐受性差。文献中依托泊苷胶囊口服的剂量、频率的标准并不统一，目前该标准仍处于探索当中。自2012年2月开始，笔者给予晚期转移性乳腺癌患者依托泊苷胶囊口服治疗（50 mg，每日1次，连续21 d，休息7 d，28 d为1个周期），取得较好的疗效，且不良反应可控。本文总结分析依托泊苷胶囊在晚期转移性乳腺癌中的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准 （1）女性患者；（2）年龄18～70岁；（3）经病理证实或者两种以上影像学诊断为远处转移的乳腺癌患者；（4）血液检查、心肺功能、肝肾功能等重要脏器功能基本正常；（5）ECOG评分≤2分；（6）口服依托泊苷胶囊至少两周期，并有疗效评价。所有患者治疗前均签署知情同意书。2012年2月至2016年10月，共45例转移性乳腺癌患者入组。

1.2 治疗方案 口服依托泊苷胶囊（拉司太特日本化药株式会社）50 mg，每日1次，连续21 d，休息7 d，28 d为1个周期。每两周期行疗效评价。使用拉司太特至肿瘤进展或不良反应无法耐受。

1.3 疗效评价及预后定义 依据实体瘤疗效评价标准（Recist）1.1版来进行疗效评价，具体分为：临床完全缓解（CR）：所有病灶完全消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（SD）：基线病灶长径总和缩小＜30%或增大＜20%；疾病进展（PD）：肿瘤体积增大≥20%或出现新病灶。以CR+PR计算有效率（response rate，RR）。以CR+PR+SD≥6个月计算临床获益率（clini⁃cal benefit rate，CBR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（disease control rate，DCR）。不良反应按照不良事件常用术语评定标准4.0版本（CTCAE4.0）进行评价。无进展生存（PFS）定义为由开始治疗至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间间隔。

1.4 随访 主要通过查阅住院病历及门诊病历资料，部分通过电话随访，从开始治疗后按期随访，随访内容包括当时服药情况、不良反应、疾病出现进展的时间及当时的生存情况，随访截止时间为2017年5月14日。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件。PFS用Kaplan⁃Meier法进行计算，单因素分析应用Log⁃rank检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 2012年2月至2016年10月期间共入组45例晚期乳腺癌患者，均接受单药依托泊苷胶囊治疗，中位年龄46岁（32～66岁），其中绝经前24例，绝经后21例，激素受体阳性21例（其中激素受体阳性且HER2阳性者2例），三阴性15例，激素受体阴性且HER2阳性9例，1至2个转移部位为24例，2个以上部位转移21例。内脏转移33例，非内脏转移12例，骨转移25例，脑转移6例。除1例患者因紫杉醇过敏未使用，其余44例（98%）在辅助/新辅助或解救治疗中应用过紫杉醇类药物。43例（95.5%）在辅助/新辅助或解救治疗中应用过蒽环类药物，解救治疗中，30例（66.7%）使用过长春瑞滨，40例（88.9%）使用过卡培他滨，13例（28.9%）使用过吉西他滨，30例（66.7%）使用过铂类。21例激素受体阳性患者中，10例在辅助或解救治疗中使用过他莫昔芬，13例使用过芳香化酶抑制剂，7例使用过甲羟孕酮，1例使用过氟维司群，1例使用过托瑞米芬。本研究中11例HER2阳性患者均因经济原因在本次研究中未使用抗HER2靶向治疗。31例患者在换依托泊苷前病情好转或稳定，目的为维持治疗；而14例患者在换依托泊苷前病情进展见表1。

表1 45例口服依托泊苷晚期乳腺癌临床特征Tab.1 Characterristics of 45 metastasis breast cancer patients

本研究中依托泊苷胶囊均为2线及以上治疗。其中2线治疗者为7例（15.6%），3线及以上治疗者38例（84.4%），中位治疗线数为5线（2-10线），中位治疗5周期（2～26周期）。

2.2 临床疗效 至随访结束，仍有1例患者继续治疗。45例患者中，无CR患者，PR 3例，SD 28例，其中SD≥6个月9例，PD 14例，有效率6.7%（3/45），临床获益率 26.7%（12/45），疾病控制率为68.9%（31/45）。中位PFS4.0个月（1.0～24.0个月），95%CI为2.3～5.6个月（图1）。亚组分析中发现，不论激素受体状态、转移数目、绝经状态、治疗线数、是否内脏转移、是否维持治疗，PFS差异均无显著性。按照激素受体阳性与阴性患者中位PFS分别为4.0个月和5.0个月（P=0.329）；转移部位数目1至2个及2个以上者中位PFS分别为5.0个月和3.0个月（P=0.521）；绝经后与绝经前患者中位PFS分别为4.0个月和5.0个月（P=0.862）；内脏转移与非内脏转移患者中位PFS分别为4.0个月和4.0个月（P=0.511）。维持治疗与非维持治疗的患者中位PFS分别为2.0个月和5.0个月（P=0.867）。

图1 45例依托泊苷治疗转移性乳腺癌患者无进展生存（PFS）Kaplan⁃Meier曲线Fig.1 Kaplan⁃Meier curve of progression⁃free survival from the date of etoposide initiation

2.3 安全性 最常见的毒副反应是血液学毒性，其中以中性粒细胞减少最常见，1/2级中性粒细胞减少者 37.8%（17/45），3/4级中性粒细胞减少为6.7%（3/45），最常见的非血液学毒性为胃肠道反应，1-2级呕吐比例为6.7%（3/45）。其他的不良反应包括转氨酶升高2例（4.4%）、口腔溃疡2例（4.4%），贫血4例（8.9%）、乏力3例（6.7%），除转氨酶升高1例为3级外，其余均为1～2级。没有治疗相关死亡（表2）。

表2 45例晚期乳腺癌口服依托泊苷不良反应Tab.2 Toxicities of 45 metastasis breast cancer patients

3 讨论

依托泊苷胶囊作用机理与静脉用依托泊苷相同，是一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用位点是拓朴异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，从而达到干扰DNA损伤后重新修复的作用［8］。目前已有多项Ⅱ期研究报道其在晚期乳腺癌中也有一定疗效［5-7］。

本研究中患者有效率6.7%（3/45），临床获益率26.7%（12/45），疾病控制率为68.9%（31/45），中位PFS 4.0个月（95%CI为2.3～5.6个月）。HAINSWORTH等最早发表依托泊苷胶囊用于转移性乳腺癌的Ⅰ期临床研究，显示口服依托泊苷的最大耐受剂量为50 mg/m2/d，骨髓抑制是其剂量限制的毒性。之后有研究者发现，受患者既往治疗药物的影响，依托泊苷胶囊反应率在4%～33%之间［9-11］。NESKOVIC⁃KONSTANTINOVIC 等［11］报道在从未接受过治疗的转移性乳腺癌患者中有效率高达33%。在只接受过一种主要药物治疗后的转移性乳腺癌患者中，依托泊苷胶囊的有效率为22%。而在接受过3-4线治疗的患者中，依托泊苷的有效率不到4%。之前的研究均集中在上世纪九十年代，不完全适用当代的晚期乳腺癌治疗情况。对于蒽环、紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者，一项口服依托泊苷的Ⅱ期临床研究结果显示［7］，口服依托泊苷60 mg/（m2·d），连用10 d，休息11 d为一个周期，客观有效率为9.3%，临床获益率21.3%，中位PFS为4.5个月。本研究与该研究结果相似。本研究按照激素受体状态、转移数目、绝经状态、治疗线数、是否内脏转移、是否维持治疗，对其PFS进行分组分析，结果显示差异无统计学意义，提示晚期乳腺癌患者均可选择该治疗方式，并可取得一定的治疗效果。

本研究中，31例中有29例（93.5%）对卡培他滨已耐药，此时该31例患者换用依托泊苷囊进行维持治疗，中位PFS达5.0个月（95%CI：3.8～6.1个月），使这部分患者多了一次维持治疗的机会。复发转移性乳腺癌（MBC）的治疗目的在于减轻患者的症状、延长生存时间和改善患者生存质量。晚期乳腺癌患者在多线治疗后出现明显的不良反应，而中断治疗则患者将较快出现病情进展，因此有学者提出维持治疗的理念［11-13］，它通过在联合治疗后继续给予一个高效、低毒的药物来延长患者接受治疗的时间，从而延长患者的PFS，进而延长总生存。目前晚期乳腺癌常用的维持治疗的口服化疗药物为卡培他滨，而应用依托泊苷作维持治疗尚未见报道，仅见报道其他肿瘤的维持治疗［14-15］。本研究显示，依托泊苷胶囊不失为晚期乳腺癌维持治疗的一种选择。

本研究显示，依托泊苷胶囊主要不良反应有：1/2级白细胞减少35.6%，1/2级中性粒细胞减少37.8%，3/4级白细胞减少及中性粒细胞减少均为6.7%（3/45），1/2级呕吐比例为6.7%（3/45），不良反应在可控范围。在Ⅱ期研究中依托泊苷胶囊的剂量不一，常见剂量为50 mg/（m2·d），连用21 d，休息7 d，28 d为1周期，但耐受性较差，有文献［9］报道因败血症或严重腹泻导致死亡。之后有研究者报道，口服依托泊苷采用50 mg/d，连用20 d，28 d为一周期，疗效较好，且不良反应减轻。本研究采用后者剂量，不良反应相对较轻，没有治疗相关死亡。有研究显示，对于多线治疗后的患者，药物疗效会减低，并且可能出现严重毒性［11］。本组病例资料中，入选患者均为接受过2线以上治疗者，最长达10线治疗，口服依托泊苷对部分患者仍取得一定疗效，并且耐受性良好。

本研究显示，依托泊苷胶囊具有一定疗效，不良反应可控，是晚期复发转移性乳腺癌治疗的一个较好的选择。

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