连续血液灌流对急性百草枯中毒患者血清白介素-18水平及预后的影响

朱保月 苏晓阳 王岩 杜艳雪 王维展 齐洪娜河北医科大学附属哈励逊国际和平医院急救医学部（河北衡水 053000）；衡水市第三人民医院（河北衡水053000）

百草枯是一种非选择、高效、接触性除草剂，除草效果好，但对人、畜有很强的毒性，研究报道20%的百草枯约5～15 mL即可致成人死亡，急性百草枯中毒（acute paraquat poisoning，APP）病情凶险，发展迅速，临床尚无特效的解毒药物，其病死率可高达50% ～ 90%［1］。研究［2］发现，早期血液灌流作为是清除血液中百草枯的有效治疗手段，已在临床上广泛应用。持续静脉-静脉血液滤过（continuous veno venous hemofiltration，CVVH）具有吸附、弥散和对流功能，可以有效清除毒物和炎性介质，同时能纠正水、电解质紊乱，恢复酸碱平衡及稳定内环境，与血液灌流联合使用，可以相互取长补短，从而快速、彻底地清除毒物，缩短治疗时间，提高治疗效果，降低并发症［3］。白介素⁃18（IL⁃18）是迄今所发现的最强的中性粒细胞趋化因子，能激活单核巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶，促进白介素⁃1（IL⁃1）、白介素⁃6（IL⁃6）、肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）以及巨噬细胞炎症蛋白⁃1、单核细胞趋化因子的产生，是导致机体损伤的重要炎性介质［4］。本研究探讨连续血液灌流序贯CVVH治疗对APP患者血清IL⁃18水平的影响，分析IL⁃18与APP患者的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院急诊科2013年6月至2017年7月的APP患者112例为研究对象，其中男58例，女54例，年龄23～56岁，平均（39.57±16.43）岁，诊断标准均参照中国医师协会急诊医师分会制定的《急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）》［5］，所有患者入选标准：有明确口服百草枯农药的病史；百草枯摄入量＞20 mg/kg；入院后存活时间＞7 d；除外既往有严重心肺疾病、严重肝肾功能损伤、脓毒症、脑血管疾病、代谢性疾病及其他中毒患者；不配合治疗拒绝行血液净化治疗者。所有患者按照随机数字表法分为两组。对照组56例，其中男28例，女28例，年龄25～56岁，平均（39.68±16.34）岁；治疗组56例，男30例，女26例，年龄23～52岁，平均（39.46±16.52）岁。入选患者均被告知本研究目的和治疗方案，且自愿参加；本研究方案经医院伦理委员会批准，符合伦理学相关要求，并获得患者家属知情同意。

1.2 治疗方法 所有患者入院后均给予洗胃、导泻、环磷酰胺、大剂量肾上腺糖皮质激素、维生素E、维生素C、补液、利尿、大黄为主中药组方序贯治疗及支持治疗等［6］；对照组在基础治疗上2 h内行血液灌流（JF⁃800A型血液灌流器，珠海健帆生物技术有限公司，中国），每次持续2 h，8 h 1次，连续3次；治疗组在基础治疗上行持续血液灌流［入院2 h内开始行持续血液灌流（JF⁃800A型血液灌流器，珠海健帆生物技术有限公司，中国）：首先进行血液灌流4 h（2个灌流器），然后每2小时检测百草枯浓度，若血药浓度超过3 pg/dL，则连续血液灌流，每2小时更换一次血液灌流器，如此反复直至血中检测不到百草枯成分为止］；两组患者治疗24 h均给予CVVH治疗。

1.3 检测指标及方法 患者在治疗前及治疗后3、7 d，抽肘静脉血10 mL，3 000 r/min离心10 min，并分离提取血清后置于-80℃冰箱备用，检测IL⁃18水平（生工生物工程股份有限公司，上海），用酶联免疫分析法检测；丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK⁃MB）、肌酐（Cr）水平（日立公司7600全自动生化分析仪）；同时抽取1 mL动脉血，采用血气生化分析仪（雅培公司i⁃STAT System型，美国）检测患者动脉血乳酸（正常值1～2 mmol/L）和动脉血氧分压（PaO2）水平；用LC⁃MS气相色谱法检测血中百草枯含量（衡水市卫生防疫站毒物检测中心）；记录2组患者28 d生存情况，分析APP患者血清IL⁃18水平与其生存率的相关性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，用重复测量的方差分析或单因素方差分析，率的比较采用χ2检验，绘制Kaplan⁃Meier生存曲线，Log Rank检验比较生存率的差异，相关性分析采用Pearson相关检验；检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般资料的比较 2组患者年龄、性别构成、体质指数、服毒剂量、中毒程度、中毒至首次灌流时间、中毒至首次洗胃时间等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s

表1 2组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s

组别对照组治疗组例数56 56年龄（岁）39.68±16.34 39.46±16.52男/女（例）28/28 30/26体质指数（kg/m2）23.15±3.23 23.89±2.87服毒剂量（mg/kg）31.75±10.56 32.02±10.12中毒程度（中-重型/爆发型，例）50/6 51/5中毒至首次灌流时间（h）4.38±0.37 4.55±0.43中毒至首次洗胃时间（h）1.67±0.36 1.73±0.41

2.2 两组患者观察指标比较 治疗前2组患者IL⁃18、Lac、PaO2、ALT、Cr和CK⁃MB水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3 d，2组患者IL⁃18、Lac、ALT、Cr和CK⁃MB水平均较治疗前增高，治疗组低于对照组；PaO2较治疗前降低，治疗组高于对照组（P＜ 0.05），治疗后7 d，2组IL⁃18、Lac、ALT、Cr和CK⁃MB水平均较治疗后3 d降低，治疗组均低于对照组；PaO2较治疗后3 d降低，治疗组高于对照组（P＜0.05）。

表2 对照组与治疗组患者观察指标比较（n=56）Tab.2 Comparison of observation index levels in control group and therapy group（n=56） x± s

2.3 两组患者28 d病死率比较 对照组死亡49例，治疗组死亡39例，对照组和治疗组患者28 d病死率分别为87.50%（49/56）和69.64%（39/56），比较差异有统计学意义（χ2=5.303，P=0.021）。Kaplan⁃Meier曲线显示，2组间存在显著的统计学差异（Log Rank检验8.486，P=0.004）。见图1。

2.4 APP患者入院血清IL⁃18水平与患者的生存率相关性 急性百草枯患者的入院血清IL-18水平越低，患者的生存率则越高。相关分析提示APP患者IL⁃18水平与其生存率呈负相关（r=-0.209，P=0.027）。见图2。

图1 112例APP患者28 d生存曲线图（Kaplan⁃Meier法）Fig.1 Survival curves of 112 patients with acute paraquat poisoning（Kaplan⁃Meier）

3 讨论

百草枯为一种有机杂环类高效接触型的除草剂［7］，口服后30 min ～ 4 h即达血浓度峰值，并很快分布于全身诸器官，在我国是继有机磷农药中毒之后第二位的农药中毒，其致死剂量小，病程进展快，病死率高，已引起了急诊医务人员的广泛关注。

图2 急性百草枯患者入院血清IL⁃18水平与患者生存率的相关性（n=112）Fig.2 The correlation between IL⁃18 level at admission and the survival rate in patients with APP（n=112）

目前百草枯中毒导致机体中毒的确切机制仍未完全清楚，临床无特效解毒药，临床上寻求百草枯中毒机制并制定合理的治疗方案成为目前诊治的热点和难点。研究［8］表明百草枯中毒后早期即有炎症反应参与了组织的损伤，这些炎症因子如TNF⁃α、IL⁃1β、IL⁃6、一氧化氮等相互作用使促炎性细胞浸润、聚集、分化和成熟，同时促进炎症介质的进一步表达和释放，形成一个复杂的细胞因子网络导致全身炎症反应综合征并最终导致多器官功能衰竭综合征。IL⁃18是近年来发现的一个重要的多效能促炎因子，是迄今所发现最强的中性粒细胞趋化因子，还能刺激肺成纤维细胞增殖、胶原合成和细胞外基质的沉积，在肺纤维化中起重要作用［9］。Lac是体内无氧酵解的终产物，是组织缺氧、细胞氧利用障碍时，线粒体活性下降，丙酮酸不能进入三羧酸循环氧化而被还原而成，Lac对脓毒症、休克等危重症患者的病情评估和预后具有重要意义，且有研究［10-11］显示，病程早期的动脉血Lac及动态监测Lac变化是能够预测患者的预后，尤其可能是预测患者因循环衰竭死亡较好的指标。本研究显示，APP患者在治疗前IL⁃18和Lac水平已经升高，并逐渐升高，治疗3 d高于治疗前，治疗7 d低于治疗3 d，过量的IL⁃18能诱发过度的炎症反应，导致脏器结构和功能障碍，还可激活凝血、纤溶系统及损害血管内皮细胞，进一步加重微循环和脏器功能障碍。本研究通过机体内ALT、Cr和CK⁃MB水平变化评判患者脏器功能损伤的程度，以便于早期干预，为临床治疗提供指导。

血液灌流是清除体内毒物的一种有效手段［12］，应用于临床治疗APP已有30多年的历史，血液灌流对百草枯有效清除率约为60%，所以目前已达成共识，推荐口服百草枯中毒后应尽快行血液灌流，2～4 h内开展者效果较好，根据血液毒物浓度或口服量决定一次使用一个或多个灌流器，以后根据血液百草枯浓度决定是否再行血液灌流［5］。CVVH是一种持续性肾脏替代疗法，早期多用于肾衰竭治疗，近几年在系统性炎症、败血症、重症胰腺炎疾病治疗中得到广泛应用［13-14］。目前，CVVH利用对流的原理通过模拟肾小球的滤过缓慢、匀速清除血液中毒素，同时能有效调节血容量、稳定内环境等作用被广泛用于各种中毒性疾病［15-16］。对流、弥散和吸附杂合式血液净化方法是目前的发展方向，并具有互补作用。为此，笔者利用血液灌流和CVVH的联合作用，采用联合序贯治疗显示，治疗前两组患者 IL⁃18、Lac、PaO2、ALT、Cr和CK⁃MB水平比较，差异无统计学意义；APP患者早期给予连续血液灌流和CVVH联合序贯治疗后，治疗组患者IL⁃18、Lac、ALT、Cr和CK⁃MB水平和患者病死率较对照组降低明显，效果优于单独血液灌流治疗，即在百草枯不可逆损伤出现之前，降低IL⁃18引起的过度炎性反应，减少Lac的产生，提高患者PaO2，提高患者生存率。

综上所述，APP患者早期给予连续血液灌流序贯持续静脉-静脉血液滤过治疗，能使IL⁃18所致的机体炎性反应减轻，减少血清Lac、ALT、Cr和CK⁃MB水平，提高患者动脉血PaO2，降低患者病死率，改善患者预后，但因本研究病例数量有限，仍需增加样本量、多中心的临床研究进一步证实。

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