血清醛固酮对冠心病患者介入术后心血管事件和支架内再狭窄的预测价值

吴天源 李韶南 罗义 吕磊 孙少喜

广州市第一人民医院心血管内科（广州 510180）

越来越多的研究表明，冠心病发生发展与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）被激活密切相关。醛固酮（ALD）是一项反映机体RAAS被激活的敏感指标。RALES及EPHESUS两项临床实验发现ALD受体拮抗剂螺内酯能改善冠心病患者的预后，表明ALD水平与冠心病有密切的关系。另有文献报道［1］，发生支架内再狭窄（ISR）的冠心病患者的血清ALD水平显著高于未发生ISR的患者。但目前ALD与ISR的相关性鲜有报道。为了比较不同类型冠心病患者RASS激活的严重程度，血清ALD在心血管疾病如冠心病发生、发展方面的影响以及ALD与ISR的相关性，本组研究通过分析探讨基础血清ALD水平对经皮冠脉内介入治疗（PCI）后12个月内心血管事件和ISR的预测价值，为预防心血管事件和ISR提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月至2016年7月入住我院心内科并成功实行PCI术的冠心病患者268例，96例稳定型心绞痛（SAP）和172例急性冠脉综合征（ACS），男150例，女118例，年龄46～78岁，平均（58.2±8.2）岁。回顾性分析患者的临床、血清学指标、冠状动脉造影资料和支架使用情况。冠心病诊断标准均按照国际心脏病学会和WHO的命名和诊断标准，根据胸痛症状、心电图改变和血液心肌损伤标志物确诊。排除标准：主动脉夹层、肺动脉栓塞等所致的胸痛患者；已过心肌梗死急性期；其他类型心脏病如扩张型心肌病、瓣膜性心脏病等；合并其他严重脏器功能不全的患者。冠状动脉造影影像资料的分析由2位有经验的专业医师独立进行。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 病史、体征、化验检查、心电图、基本药物使用等。

1.2.2 醛固酮标本的采取及检测 PCI术前用依地酸二钠抗凝管采外周静脉血2～3 mL，采用放射免疫法测定基础ALD水平，试剂盒由北京北方生物技术研究所提供，严格按照说明书操作。

1.2.3 围手术期用药和PCI操作方法 所有患者术前常规给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg口服，长期口服阿司匹林100 mg，1次/d；氯比格雷75 mg，1次/d，用药时间至少1年；无禁忌证者常规口服β受体阻滞剂、他汀类调脂药和血管紧张素转换酶抑制剂；根据临床情况应用升压药、降压药、硝酸酯类药、洋地黄制剂和利尿剂等。应用SIEMENS ANGIOSTAR数字减影血管造影系统（德国），冠状动脉造影常规从桡动脉或股动脉套鞘侧壁注入肝素3 000 IU，介入治疗前追加肝素2 000～5 000 IU。PCI过程按照标准PCI方法进行。

1.2.4 随访方法 术后对患者规律随访12个月，记录患者术后12个月内心血管事件（心绞痛、心肌梗死及死亡）的发生率，并嘱患者PCI术后1年返本院经股动脉或桡动脉径路复查冠状动脉造影。

1.2.5 支架内再狭窄的影像学判断标准 ISR判断标准：原病变植入支架内腔直径狭窄程度大于或等于50%标记为支架内再狭窄，无或小于50%狭窄标志为无再狭窄。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0版统计软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差表示，计数资料以百分比表示，组间均数比较采用Student⁃t检验，组间率的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；采用Logistic回归模型分析ISR发生的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般结果 符合入选标准的患者共268例，两组在年龄、性别、住院天数、主要伴随疾病、左室射血分数（LVEF）等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），两组之间支架所用球囊、支架直径、支架长短、支架释放时间等差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者观察指标比较Tab.1 Observation index comparison between two groups of patients ±s

表1 两组患者观察指标比较Tab.1 Observation index comparison between two groups of patients ±s

注：ACEI，血管转换酶抑制剂；LVEF，左室射血分数；Cr，血肌酐；CRP，C反应蛋白；LDL，低密度脂蛋白

指标例数（%）年龄（岁）女性［例（%）］吸烟史［例（%）］高血压病史［例（%）］高脂血症病史［例（%）］糖尿病病史［例（%）］住院天数（d）使用他汀药物［例（%）］使用ACEI［例（%）］LVEF（%）冠脉多支病变［例（%）］病变长度（mm）钙化病变［例（%）］球囊数量（个）支架直径（mm）支架长度（mm）支架释放时间（s）Cr（μmol/L）CRP（mg/L）LDL（μmol/L）ALD＜130 pg/mL 127（47.4%）58.8±10.2 28（22.1）61（48.1）65（51.2）57（44.9）55（43.3）9.2±1.5 118（9.5）97（80.6）61±11 55（45.5）25.4±6.1 31（25.6）2.1±0.8 2.9±0.5 25.3±6.3 14.2±2.1 108±13 7.34±0.31 3.2±0.6 ALD≥130 pg/mL 141（52.6%）59.2±9.8 32（22.7）58（41.1）74（52.5）61（43.2）49（34.8）9.4±1.8 138（97.9）111（78.7）60±12 61（43.3）24.9±6.5 42（29.8）2.3±1.1 2.8±0.9 25.1±6.8 14.3±1.8 109±11 6.72±0.45 3.3±0.7 t（χ2）值P值1.236 3.215 1.603 3.210 0.186 4.215 1.128 0.129 1.213 1.185-1.129 0.581 0.911-0.956-1.214 1.852-0.259 1.236 0.618 2.413 0.721 0.357 0.132 0.215 0.917 0.089 0.223 0.458 0.517 0.456 0.517 0.714 0.423 0.381 0.368 0.359 0.461 0.753 0.632 0.095

2.2 SAP组和ACS组患者基础血清ALD水平情况比较 血清ALD水平在ACS组比SAP组高，两组对照差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者基础ALD水平情况Tab.2 Basic ALD level of two groups of patients 例（%）

2.3 两组患者术后12个月心血管事件发生情况 12个月内有24例失随访，244例随访中有27例发生心绞痛，其中7例发生急性心肌梗死包括ST段抬高和非ST段抬高心肌梗死，1例因住院期间突发急性左心衰竭死亡，3例因住院期间心源性休克死亡，PCI术后12个月心血管发生率ALD高者远高于ALD低者（24.1%比3.1%，P＜0.05），见表3。

表3 两组患者术后12个月心血管事件发生情况Tab.3 Cardiovascular events occurred 12 months after operation in the two groups 例（%）

2.4 两组患者术后12个月再狭窄发生情况 244例患者复查冠状动脉造影，发现支架内再狭窄31例，再狭窄率12.7%（31/244），PCI术后12个月ISR发生率ALD高者远高于ALD低者（16%比7.4%，P＜ 0.05），见表4。

表4 两组患者术后12个月再狭窄发生情况Tab.4 Restenosis occurred 12 months after operation in the two groups 例（%）

2.5 支架内再狭窄发生的影响因素 Logistic多因素回归分析显示，影响冠心病患者PCI术后12个月发生ISR的危险因素中，糖尿病、血清ALD水平、长病变、钙化病变、支架长度是ISR发生的独立危险因子（P＜0.05），血清ALD水平是发生ISR的最强预测因素（比值比为每10 pg/mL 2.56），见表5。

表5 PCI术后发生支架内再狭窄的影响因素Logistic回归分析Tab.5 Logistic regression analysis of influencing factors of in⁃stent restenosis after PCI

3 讨论

为了比较不同类型冠心病患者RASS激活的严重程度以及血清ALD与心血管事件和支架内再狭窄（ISR）的相关性，本组研究通过测定不同类型冠心病患者的基础血清ALD，结果显示血清ALD基础水平在ACS组比SAP组高［（160±58）pg/mLvs.（118 ± 46）pg/mL，两组对照差异有统计学意义（P＜ 0.05）。有研究表明［2］，在排除其他引起ALD增高的临床因素外，ALD水平的高低可反映冠状动脉RAAS被激活的强弱。因此推测，ALD较高者，冠状动脉病变中RAAS激活强于ALD较低者，亦即ACS患者其RAAS激活比稳定型心绞痛患者更加强烈，提示RAAS激活的程度与病情的严重程度成正相关性。ALD分泌增加使血管和心肌重构，这些病理生理改变又进一步激活RAAS，如此恶性循环使冠心病不断进展甚至恶化［3］。

有文献报道［4］，血液中ALD升高的SAP、ACS患者日后发生急性心肌梗死、死亡及需要进行血运重建者明显高于ALD不高者，即使在正常群体，ALD升高者较不高者易患急性心肌梗死及脑卒中，提示ALD是心血管发生发展的一个危险因素。ALD浓度与年龄、吸烟、血清总胆固醇、体质指数、CRP浓度、心肌梗死病史等呈负相关，经Logistic多因素回归分析去除这些影响因子，ALD浓度仍是冠心病患者发生急性冠状动脉事件的独立预测因子［5］。本研究证实ALD可显著增加冠心病患者PCI术后心血管事件的发生率，这一结果应引起临床医生的重视。

本资料初步提示在支架植入后12个月内发生心血管事件在ACS、ALD升高者比SAP、ALD不高者明显升高，这可能与下列因素有关［4-8］：（1）ALD作为RAAS的关键物质参与了动脉粥样硬化斑块的形成、破裂及继发血栓形成。（2）ALD分泌增加，通过心肌细胞上盐皮质激素受体作用于心脏，刺激心肌胶原合成、成纤维细胞增值，诱发心肌肥厚、纤维化，对心脏形态结构、功能造成严重影响。（3）在PTCA和支架植入损伤斑块后，ALD等分泌增加，RAAS激活，间接或直接的促进血栓形成作用，因而使局部易于形成血栓。（4）ALD较高者RAAS容易被激活，导致释放的某些血管收缩因子较多或血栓形成过程中血小板释放的血栓素A2较多。（5）RAAS较激烈的斑块病变，ALD释放增加破坏斑块组织，使斑块软化，这种斑块在外力（如支架植入）的作用下易于破裂。近些年来，大量的相关研究均发现醛固酮拮抗剂对ACS患者的预后的改善具有重要价值［9-10］，这进一步论证了ALD与ACS的预后具有显著的相关性。

本研究表明，ACS、基础状态ALD升高者在支架植入术后12个月内的支架再狭窄发生率明显高于稳定型心绞痛、ALD不高者。ACS患者ALD升高提示RAAS被过度激活，ALD可刺激血管内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞增值，诱导巨噬细胞向泡沫细胞转化，诱导成纤维细胞、单核细胞向平滑肌层迁移［11］。ALD还可使内皮一氧化氮生物活性降低，增加加重胰岛素抵抗、内皮损伤，诱导加重炎症反应，促使血管平滑肌收缩及管壁纤维化，从而促使支架内再狭窄，这种RAAS激活反应可能通过支架植入而增强［12-13］。已有报道可预测再狭窄如2型糖尿病、纤维蛋白原、血小板功能、BNP、高敏CRP、冠脉病变复杂程度、操作相关的变量等，但预测价值均较低［14］。另外，有研究显示［15］，光学相干断层成像对ISR有一定的判断价值，但价格昂贵，难于在临床得到广泛的应用。本组结果提示，支架植入术前血清ALD基础水平是PCI术后支架内再狭窄强有力的预测指标，与文献报道一致［1，11］，且血清ALD测定价格适宜，能在临床中广泛应用来评估支架内再狭窄的严重程度。为了更充分地阻断局部RAAS发挥防治支架内再狭窄的作用，人们将来会把醛固酮受体拮抗剂应用于血管局部，制备药物涂层支架，充分发挥调节RAAS抗支架内再狭窄的作用。

总之，本组资料表明，冠心病患者成功实行支架植入术后，血清基础ALD不高的，术后12月内心血管事件发生率低；反之，基础ALD高的患者，术后12个月内心血管事件发生率高。提示：支架植入术前即基础ALD水平对冠心病患者进行支架植入术12个月内的预后有强烈预测价值。术前ALD水平不高可能有助于推测支架治疗有较好的预后。本研究提示术后12个月内发生心血管事件和支架内再狭窄是和术前RAAS激活程度密切相关。因此，如何积极地控制RAAS激活，减少心血管事件和ISR的发生率是亟待解决的课题。

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